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Recorriendo el MIT a través de la curvatura del DNA

21 febrero, 2010

En el control está la clave. ¿Cuántas veces habremos escuchado esa frase? Control político, control económico, control social. Hay que controlar para que exista eficiencia, una de las máximas de los sistemas políticos. En biología el control también es importante, sobre todo a nivel molecular. Somos, entre otras muchas cosas, un saco de genes que codifican para un elevado número de proteínas. Pero no todas las proteínas se necesitan a la vez. Su requerimiento va a depender de las condiciones ambientales en las que se encuentra la célula.

Un tema que siempre me ha interesado ha sido la regulación de la expresión génica. Y dado que la microbiología también ha tirado fuertemente de mí uní ambos temas para realizar mi tesis doctoral en la regulación de la expresión un factor de patogénesis que poseen algunas cepas de Escherichia coli. Durante esa etapa aprendí que la estructura, el superenrollamiento y la curvatura del DNA juegan un importante papel en la expresión génica. Al acabar mi tesis quise conocer cómo se investigaba en alguno de los grandes centros del mundo. Y tuve la suerte de que el profesor Boris Magasanik del departamento de Biología del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) me aceptara en su laboratorio para estudiar la regulación de la asimilación del nitrógeno en procariotas.

Sobre curvaturas

El control de la asimilación del nitrógeno en bacterias está muy ligado a los promotores dependientes de subunidad sigma-54 de la RNA polimerasa. Los genes poseen una secuencia corta, localizada en una posición 5’ a los mismos (lo que se conoce clásicamente como aguas arriba) donde se une la RNA polimerasa. Esta enzima es la encargada de la síntesis del RNA mensajero, y está formada por diversas subunidades. Una de las subunidades que forma el holoenzima se denomina sigma y es la encargada de reconocer una secuencia consenso localizada en la región promotora del gen. La subunidad sigma mayoritaria en proteobacterias es la subunidad sigma-70, que reconoce a la mayoría de los promotores bacterianos. Sin embargo existen otros factores sigma alternativos que controlan a promotores que sólo se expresan en unas condiciones ambientales particulares. Así existe el sigma-H, que controla a genes que se inducen a elevadas temperaturas (heat-shock), sigma-S que controla genes que sólo se expresan en la fase estacionaria de crecimiento, sigma-F que controla genes de la formación del flagelo o sigma-N, llamada también sigma-54 (ya que su peso molecular es de aproximadamente 54 kilodaltons) que controla genes relacionados con la asimilación del nitrógeno. Los laboratorios del profesor Magasanik, y el de la profesora Sydney Kustu, de la Universidad de Los Ángeles son considerados los descubridores de la subunidad sigma-54 y durante muchos años han liderado la investigación relacionada con la expresión de genes controlados por esa subunidad proteíca.

Durante los cuatros años que estuve en calidad de posdoctoral associate en el laboratorio del profesor Magasanik pude comprobar la importancia de la curvatura intrínseca del DNA en la expresión de genes procariotas. Los promotores sigma-54 dependientes son muy especiales, son activados a distancia. En cierta medida recuerdan ligeramente a la expresión de genes eucariotas y por ello en un primer momento se les llamó enhacer-like a estas estructuras.

En estos promotores los activadores se posicionan a más de 100 pares de bases del inicio de la transcripción. La mayoría de estos promotores poseen una secuencia que reconocida por la proteínas tipo histona IHF que provoca una fuerte curvatura en el DNA permitiendo así el contacto necesario entre el activador y la RNA polimerasa.

Estructura de un promotor sigma-54 que muestra el lugar donde se une el activador (UAS), el lugar de unión de la proteína IHF (en este promotor hay dos secuencias) y la secuencia de reconocimiento para sigma-54

Sin embargo existían otros promotores en los que no existía secuencia de reconocimiento para la proteína IHF, con lo que ésta no parecía jugar ningún papel. La pregunta era, ¿cómo se produce la activación en esos promotores? Durante mi trabajo pude demostrar que estos promotores poseían una curvatura intrínseca responsable de esta activación, no requerían proteínas facilitadotas porque la curvatura ya estaba presente. Esos resultados fueron publicados (ver referencias), y con ellas más la enorme experiencia me volví a España a continuar mi labor investigadora.

Curvatura en el DNA de promotores sigma-54 dependientes observadas por microscopía electrónica. Crédito: Cheema et al.

Y sobre el MIT

Pero contado así todo es muy sencillo y gratificante pero os aseguro que la etapa es posdoc es dura, sobre todo los primeros meses. Yo llegué al aeropuerto de Boston a principios de diciembre de 1992. Pensé que iría a vivir en Cambridge, donde está el MIT o quizás Boston, su ciudad vecina separada por un río que se abre en su desembocadura, pero los apartamentos son muy caros en esa zona, así que acabé en Medford, una localidad al norte de Boston. La verdad es que tenía el metro cerca, pero debía de sortear cada mañana y cada tarde una autopista de 6 carriles (suerte que allí conducen más despacio que aquí) y un nuevo elemento con el que no entraba en mis planes: montañas de nieve. Para una persona que ha crecido a nivel del mar y con un clima suave la primera tormenta de nieve, que llegó a la semana de haber aterrizado, fue un verdadero shock. Apenas me había dado tiempo a comprar un abrigo y unas botas, porque lo que llevaba de aquí podía ser considerado como ropa entretiempo en esos lugares. Para ello conté con la inestimable ayuda del doctor Felix Claveríe, hoy investigador en el hospital virgen de la Candelaria de Santa Cruz de Tenerife. Él me ayudó con el alojamiento y pasar los primeros días del aterrizaje en tierras extrañas. Esta imagen que muestro es consecuencia del paletismo: un vulgar aparcamiento en obras con la nieve cayendo.

Esas obras darían lugar al nuevo departamento de Biología del MIT, hoy llamado edificio Boris Magasanik. Ni que decir tiene que hacer fotos a la nieve se convirtió en algo muy habitual. Si tomabas una instantánea entre diciembre y abril había altas posibilidades de que pillaras ese manto blanco. Con el paso del tiempo ocurrieron muchas cosas, los experimentos empezaron a salir, empecé a entender lo que decía la gente (resultó ser un idioma que al final se acaba entendiendo) y ellos también me iban entendiendo a mí, se realizó una mudanza a un edificio mucho más nuevo en un tiempo inimaginablemente corto desde nuestra perspectiva patria…También cambié dos veces de domicilio, en primer lugar a unos estupendos apartamentos que tiene (o tenía) el MIT en Massachussets Avenue, y después a una bonita casa cerca de Inman Square, todo ello en Cambridge y a una distancia que se podía recorrer andado hasta el trabajo. Bueno, eso cuando no había nieve, sino había que tirar de metro. Cambridge entre mayo y octubre es una delicia, pero los inviernos quedan marcados, hay días que entre la nieve y la niebla da la sensación de que sólo existen las gamas de grises.

El MIT es un lugar espectacular para hacer ciencia. Los estudiantes (tuve dos a mi cargo durante una temporada) están saturadísimos de trabajo y el ambiente es muy estresante pero como posdoctoral es una gozada. El nivel de los conferenciantes, los seminarios de grupo, y sobre todo la organización pensada para ser altamente eficaz te hacen comprender que no todo es dinero (que también), sino que es cuestión de organización. Claro que el dinero ayuda a la organización, pero hace falta algo más.

Anécdotas para contar miles, pero no quiero cansaros con mis historias de abuelo cebolleta, sólo dos muy breves:

Imagen del Sol en a través del infinite corridor. Fuente: web del MIT

(i) En el corazón del MIT existe un pasillo larguísimo que une diferentes edificios del complejo universitario que es llamado el infinite corridor. Tiene unos 250 metros de longitud y une la entrada de Mass. Av. con uno de los patios. Pese a que el autobús deja en la puerta yo casi nunca lo tomaba (sólo en la etapa que vivía en Mass. Av., ya que dejaba casi en la puerta de casa) porque el edificio de Biología quedaba en la otra punta, cerca del centro médico. Sin duda la estación de metro de Kendall queda mucho más cerca. El caso es que ese corredor es atravesado un día al año por un rayo de Sol, antes de su ocaso. Un buen día, cuando me dirigía al gimnasio, localizado junto al Student Center, a otro lado de Mass. Ave. observé una gran aglomeración de personas situadas a ambos lados del pasillo. Al preguntar me comentaron el evento, por lo que continué caminando hasta que un rayo de sol que entraba por la puerta principal impacto en mi cara.

(ii) Un chiste que corre (o corría) por la ciudad decía que en una cola del supermercado, de esas que tiene un cartel arriba que dice “sólo para cestas con menos de 10 artículos” había un joven con un carro cargado con decenas de productos. Al llegar su turno la cajera le dijo “o bien eres del MIT y no sabes leer o bien eres de Harvard y no sabes contar”.

En septiembre de 1996, con un puesto de trabajo en España regresé de vuelta y me despedí del doctor Magasanik, el cuál se encontraba en ese momento a punto de cerrar su laboratorio. Ahora es emérito y a sus casi 90 años sigue siendo un ejemplo de cómo hacer ciencia.

Sobre mi estancia en el MIT me han dicho muchas cosas, pero jamás que nunca estuve allí. Quien lo afirma no debe de saber cómo se valoran los currícula ni como es el mundillo de la ciencia. En este mundillo, que es mucho más pequeño de lo que la gente ajena a ella piensa, y donde por tanto nos conocemos de sobra, aunque sólo sea de referencia, es tremendamente idiota falsificar el currículo ya que es una mentira de muy corto recorrido. Claro que más idiota aún es pensar que alguien asciende académicamente en el mundillo mintiendo sobre el lugar donde se han obtenido las calificaciones académicas.

Referencias:


  1. Manuel Abeledo
    21 febrero, 2010 de 15:40

    Me sé de alguien que debería disculparse ahora mismo…

  2. 21 febrero, 2010 de 19:54

    Eso si que es Ciencia en primera persona, Manuel. 😀 Chapeau!

    Aunque he de confesar que cuando subís tanto el nivel me cuesta bastante seguiros, 😳 y eso que me apasiona la genética.

    Me lo he tenido que leer cuatro veces para poder entender que “the DNA segment separating these sites from the promoter must be either intrinsically bent or bent by HU or, in the case ofglnHp2, by IHF to allow contact between activator and the σ54-RNA polymerase–promoter complex.” Y eso que sólo es el abstract… 😀

    Pero bueno, me consuela de mi ignorancia el poder vislumbrar al menos lo importantes que pueden ser en un futuro estos descubrimientos en aplicaciones prácticas, supongo que por ejemplo en la fijación del nitrógeno ligada a la agricultura. 😉

    PD: ¿te imaginas que apareciera ahora alguno de nuestros amigos magufos diciendo que no es necesaria esa curvatura en la estructura de esa secuencia de aminoácidos porque según las tablillas sumerias de Nibiru todos los enlaces son rectos? 😆 No, afortunadamente eso nunca va a ocurrir. Ya digo, es una cuestión de nivel… 😉

  3. Darío
    21 febrero, 2010 de 23:28

    😯 ¿Y el tonto inútil de Rubencito sigue sin pasarse por aquí?

    (Perdonen, pero no quiero ser sutil, no con gente como esa y alucinados que lo acompañan).

    Manuel: si la divulgacióndela ciencia tiene más gente como vos los alucinados magufos la tendrán cada vez más difícil. 🙂

    😎 Rano: voy por la quinta lectura y sigo sin entender gran cosa. Y también me apasiona la genética.8-)

  4. Fran
    22 febrero, 2010 de 0:04

    Manuel, solamente puedo decir, ¡¡¡guau!!! y ¡¡¡ole!!!

    ¿por donde tengo que empezar para entender algo de los enlaces?

    Es broma, me cuesta entender a veces lo que ponen ustedes en los artículos, como para ahora ponerme a leer las fuentes…, sí, no me importa reconocerlo, mi silencio en los hilos de biologia no es sabiduría, es ignorancia.

    Aunque gracias a ustedes voy aprendiendo algo…

    Señor Ruben, ha pensado ya en lo que le dije respecto a que creo que lo estaban utilizando…

    Saludos y mejorese esa salud, que dice que tiene usted algo pocha…

  5. 22 febrero, 2010 de 0:53

    Manuel, la verdad es que no sé si voy a poder volcar en este comentario todo lo que me provocó leerlo. Chapeau es poco creo.
    En mi caso que sí he leído mucho sobre biología molecular, no me pasa lo de no entender sino que me maravilla la forma en que lo relatas y aademás no puedo más que sorprenderme porque yo había pensado en hacer un artículo sobre mis trabajos relatado en primera persona así eres un adelantado jajaja.
    Creo que España debería sentirse orgullosa de tener un científico de nivel como tú y que además lo pueda contar parte de sus aportes a la ciencia de forma simple. Eso es divulgación científica!!!!
    Me encantaron además los relatos de tus vivencias allí y quedé fascinada por el corredor del MIT. No cualquiera hace un posdoc en el MIT, así que mis felictaciones y es un orgullo haber leído por primera vez algo en un Blog tuyo y que me permitió tenerte entre mis Blogs amigos.
    Por supuesto un gran abrazo a todos los demás.

  6. ralvar
    23 febrero, 2010 de 6:51

    Ni jota hombre.
    Lo único que entendí es que haz estado en el MIT 🙂
    Y no como alumno.
    Me saco el sombrero.

  7. edgar
    23 febrero, 2010 de 7:18

    en la misma universidad donde estuvo el personaje howard wolowitz

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