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¿Es el VIH un retrovirus endógeno?

6 octubre, 2010

En un anterior artículo viajamos al corazón del VIH , a la cápside virus donde está contenido el material genético de éste. Esta vez nos vamos a quedar ahí y vamos a analizar su genoma y algunas de las proteínas que codifica para contestar una cuestión que se planteó y contentó hace tiempo, pero que vuelve a planear entre los expertos que estudian este virus: ¿es el VIH un retrovirus que se encuentra integrado en el genoma de todos los humanos o es exógeno a éste?

Una posibilidad que algunos investigadores han apuntado es que el VIH sea en realidad un retrovirus endógeno (REV). Los retrovirus humanos, tanto endógenos como exógenos fueron descubiertos en la década de los 80 del siglo pasado. Entre los exógenos se encontrarían los virus que provocan algunos tipos de leucemias (HTLV-1 y HTLV-2) y los que ocasionan inmunodeficiencia (VIH-1 y VIH-2). El primer retrovirus endógeno fue descrito en 1981, pero desde que disponemos de la secuencia el genoma humano completa se ha estimado que podrían existir entre 300.000 a 500.000 copias de elementos retrovirales insertadas, lo que supone aproximadamente el 8% de todo el genoma. La inmensa mayoría de ellos son inactivos, son de retrovirus que fueron activos en el pasado y que han circulado a lo largo de la evolución de nuestra especie. Muchos de ellos conservan la estructura básica de un retrovirus formada por (5´LTR-gag-pol-env-3´LTR) (ver figura), pero se han inactivado por selección negativa y acumulación de mutaciones (deleciones, codones de terminación, cambios de fase). La posición de estos remanentes de retrovirus en el genoma se ha empleado como evidencia de que compartimos ancestros comunes con los primates como expliqué en este artículo.

Existen modelos biológicos en los que los virus insertan su genoma en el cromosoma. Así por ejemplo el bacteriofago lambda infecta células de Escherichia coli y mata a la mayoría de ellas, pero en una pequeña fracción de la población el fago integra su ADN en el genoma y permanece allí durante muchas generaciones hasta que una situación de estrés vuelve a inducir su ciclo lítico que acaba matando a la bacteria. En bacterias también existen remanentes de secuencias fágicas que han perdido la capacidad de infectar. La pregunta que este artículo trata de contestar es si el VIH es un retrovirus endógeno que se activa ante determinadas condiciones ambientales, como ocurre con otros virus con capacidad para integrar material genético en el cromosomas. La respuesta a esta pregunta se va a buscar en los trabajos ya realizados por virólogos así como por el uso de herramientas bioinformáticas que permiten analizar secuencias de aminoácidos y de nucleótico. Pero antes necesitamos entender algunos aspectos del VIH y del genoma de este virus.

El virus VIH posee dos moléculass de RNA monocatenario encerradas en su cápside que tras la infección son transformadas en DNA mediante una retrotranscriptasa que también está contenida en la cápside del virus. Este DNA es integrado en el genoma de la célula huésped tal y como muestra la figura.

Figura que muestra cómo se integra el genoma del VIH en el genoma humano.

La producción de proteínas a partir de la información contenida en el genoma del VIH es compleja y queda fuera del objetivo de este artículo. De todas formas a quien le interese puede leer este artículo. Aquí lo que se hará es comprobar si en la secuencia del genoma humano, que está disponible en los bancos de datos podemos localizar integrado el virus VIH como retrovirus endógeno. Para ello, y como primera aproximación veremos si el genoma humano codifica para algunas de la proteínas del virus La secuencia de nucleótidos del genoma del VIH la conocemos desde finales de los años 80, y está depositada en el GenBank con número de acceso NC_001802. La longitud de este genoma es de aproximadamente 9.100 pares de bases.

Empleando el motor de búsqueda BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) que está disponible en la red, y seleccionando las funciones blastp (que compara una secuencia de aminoácidos con todas las proteínas que codifica el genoma humano) o tblastn (compara una secuencia de aminoácidos con una secuencia nucleotídica traducida a aminoácidos en las 6 pautas de lecturas posibles de las dos cadenas de ADN) se intentaron identificar algunas de las proteínas más significativas del VIH en el genoma humano.

Estructura del genoma del VIH integrado en el genoma de una célula humana. Se pueden observar los genes (rectángulos) y los productos justo debajo.

Los resultados obtenidos han sido:

– Para la proteína Env: sólo encuentra identidad para una extensión del 45% de la proteína, y la identidad es del 88% con una secuencia que está anotada como Env de un retrovirus endógeno tipo HERV-K

– Para la proteína Gag: sólo encuentra identidad para una extensión del 46% de la proteína, y la identidad es del 33% con una secuencia que está anotada como Gag de un retrovirus endógeno tipo HERV-K.

– Para la proteína Pol: sólo encuentra identidad para una extensión del 83% de la proteína, y la identidad es del 29% con una secuencia que está anotada como Pol de un retrovirus endógeno tipo HERV-K

– Para la retrotranscriptasa: sólo encuentra identidad para una extensión del 65% de la proteína, y la identidad es del 35% con una secuencia que está anotada como transcriptasa inversa de un retrovirus endógeno tipo HERV-K

Las proteínas analizadas poseen homólogos en el genoma humano, pero no corresponde al virus VIH, son de retrovirus endógenos localizados en diferentes posiciones del genoma y con identidades relativamente bajas (excepto para la proteína Env), lo que indica que están emparentados, pero no son el mismo virus. Si hubiese un VIH insertado en el genoma la identidad se aproximaría al 100%.

Pero aún podemos completar más la búsqueda, si el VIH estuviese integrado en el genoma humano deberíamos detectarla como nucleótidos de secuencia conocida. Para comprobarlo se comparó mediante utilizando la aplicación blastn del programa BLAST (que compara nucleótido a nucleótido) la secuencia ótidos del genoma del virus VIH con la de todo el genoma humano. El resultado fue: el programa es incapaz de encontrar esta secuencia. Teniendo en cuenta que si hubiese una secuencia con identidad superior al 50% a la del virus VIH inserta, el programa lo hubiese detectado, podemos concluir que el VIH no se encuentra integrado como retrovirus endógeno en humanos, sino que es un retrovirus exógeno.

Por si esto fuera poco hay otro dos datos en contra de que el VIH sea un virus endógeno, como por ejemplo:

(i) el virus VIH ha sido aislado partir de tejidos infectados (por ejemplo ganglios linfáticos) y se poseen cepas del mismo con capacidad de infectar y de destruir linfocitos T CD4

(ii) las células no infectadas que sufren el mismo tratamiento (simulación de estrés), pero sin añadirles el virus VIH, no presentan las partículas víricas tal y como se ha demostrado por análisis de actividad retrotranscriptasa, por Western-blotting empleando anticuerpos contra las proteínas del virus, por microscopia confocal y microscopía electrónica

Electron micrographs of the MDS-I (B) cell lines showing numerous extracellular mature viral particles in the cytoplasmic vacuoles and extracellular spaces. Occasional budding of viral particles on the plasma membrane of the cells that resembled the morphology reported by other investigators was also noticed. These particles measured 75-150 nm in diameter. The morphology of the uninfected cell line MDS was similar to that of transfected or infected cell lines except for the absence of cytoplasmic vacuoles. No mature viral particles or immature budding particles were identified in this control cell line. (B, x47,600.)

Las células no infectadas no muestran la presencia de partículas que aquí se observan (Goto y col (1998); Yahi y col. (1991); Hatch, W.C. y col. 1992; Tan y col., 1993; Orenstein, J.M. (1997), lo que apoya la tesis de un virus exógeno.

Sin embargo todavía hay aspectos que son interesantes. Por ejemplo algunos investigadores se plantean si el VIH es capaz de actuar como “helper” de un retrovirus endógeno. Podría darse el escenario de un retrovirus endógeno no provoque ningún síntoma patogénico, porque le falta alguna función para que esto fuera así. El VIH podría suministrarle esa función. En ese escenario no habría SIDA sin VIH, pero el VIH por sí sólo no sería capaz de provocar la enfermedad. El término “helper” fue descrito por vez primera en fagos, se ha visto que algunos fagos insertados en el cromosoma del huésped son incapaces de producir infección, a menos que otro bacteriofago infecte y le suministre alguna de las funciones que ha perdido.

Se han estudiado diversos retrovirus endógenos para ver si son capaces de producir alguna enfermedad. Aunque todavía hay bastante debate en este tema se han correlacionado la expresión de algunos REV, como por ejemplo HERV-E, HERV-F, HERV-K y HERV-W, con algunas patologías como la esquizofrenia, fiebres reumatoides, esclerosis múltiple y enfermedades autoinmunes. Los datos recogidos hasta el momento no dejan un escenario demasiado claro, no se sabe con seguridad si la inducción del REV es la que produce la enfermedad o bien la situación estresante de la enfermedad es la que induce la expresión del REV (Christensen (2010); Kwon y col. (2008), Ahn y Kim (2009), Tönjes y col. (1996).

Pero al menos si que existe una posibilidad de que algunos REV conserven potencial para producir enfermedades, cosa que de se debe de perder de vista. Ahora falta contestar la pregunta clave con respecto al SIDA, ¿podría el VIH inducir un REV que fuese el verdadero responsable del desvanecimiento del sistema inmune? A esa pregunta no hay una respuesta satisfactoria todavía. Se ha comprobado que la proteínas Rev del VIH-1 puede actuar como facilitadota de algunos REV como HERV-K (Yang y col. 1999); además otros REV como el HERV-K o el HERV-K102 se expresan durante la infección con VIH (Contreras-Galindo y col., 2007; Laderoute y col. 2007).

El problema es que estos REV parecen inducirse por situaciones de estrés en general, así por ejemplo se activan también en determinados tumores. En ese sentido un reciente trabajo muestra que la expresión de los HERV-K en melanoma es debida a un incremento de la actividad promotora y la desmetilación de la región 5´LTR como efecto colateral del proceso epigenético que inducen la expresión de algunos oncogenes. Además se ha visto que el VIH también induce la expresión de otros virus no retrovirales que pueden encontrase silentes en el genoma como los herpesvirus HHV-6 (que produce la roseola o algunos tipos de linfomas) o HHV-3 (Ensoli y col., 1989).

En resumen los datos que se poseen en la actualidad muestran que el VIH es un retrovirus exógeno y aunque no es completamente descartable la participación algún REV endógenos en la manifestación del SIDA, tampoco hay elementos definitivos en esa dirección.

Referencias

– Ann, K. y Kim, K.A. (2009) Structural and quantitative expresión analices of HERV gene family in human tissues. Mol. Cells 28:99-103.
– Contreras-Galindo. R. y col. (2007) AIDS Res. Hum. Retrov. 23:116-122
– Christensen, T. (2010) HERVs in neuropathogenesis. J. Neuroimmune Pharmacol. 5:326-335.
– Ensoli, L.P. y col. (1989) Productive dual infection of human CD4+ T lymphocytes by HIV-1 and HHV-6. Nature 337:370-373
– Goto T y col. (1988) Entry of human immunodeficiency virus (HIV) into MT-2, human T cell leukemia virus carrier cell line. 102:29-38.
– Hatch, W.C. y col. (1992) Persistent productive HIV-1 infection of a CD4- human fetal thymocyte line. J. Immunol. 148:3055-3061.
– Kwon, D.N. y col. (2008) Identification of putative endogenous retroviruses actively transcribed in the brain. Virus Genes 36:439-447.
-Laderoute, M.P. y col. (2007) The replicative activity of human endogenous retrovirus K102 (HERV-K102) with HIV viremia. AIDS 21:2417-2424.
– Orenstein, J.M. (1997) Macrophages as a source of HIV during opportunistic infections. Jun 276:1857-1861.
-Stengel, S. y col. (2010) Regulation of human endogenous retrovirus-K expression in melanomas by CpG methylation. Genes, Chromosomes and Cancer 49:401-411.
– Tan, X. y col. (1993) Productive infection of a cervical epithelial cell line with human immunodeficiency virus: implications for sexual transmission. J. Virol. 67:6447-6452.
– Tönjes, R.R. y col. (1996) HERV-K: the biologically most active human endogenous retrovirus family. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 13 Suppl 1:S261-S267.
– Yahi, N. y col. (1991) Human T-lymphoblastoid cells selected for growth in serum-free medium provide new tools for study of HIV replication and cytopathogenicity. J Virol. Methods. 34:193-207.
– Yang, J. (1999) An ancient family of human endogenous retroviruses encodes a functional homolog of the HIV-1 Rev protein. PNAS USA 96:13404-13408.

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  1. Darío
    6 octubre, 2010 en 16:49

    ¿Habrá alguien que pueda presentar un escrito de este nivel para decir que el HIV no existe o que verdaderamente pueda probar que el HIV es endógeno al ser humano?

    Felicidades por el escrito, Manuel. Es para leerlo varias veces sobre todo para aquellos que no tenemos los conocimientos especializados.

  2. Rhay
    6 octubre, 2010 en 16:55

    Hola, Manuel. Ante todo mis felicitaciones por la nueva entrega de la “Enciclopedia Completa del VIH/SIDA” que te estás montando, lo cual me encanta.

    Contestando a la pregunta que me hacías, creo que el artículo en líneas generales se entiende bastante bien. Quizás lo que más me ha costado entender lo de la función como “helper” y su relación con los REV y demás. Pero por el resto, chapeau!

  3. 6 octubre, 2010 en 17:08

    Darío, Rhay muchas gracias por vuestros comentarios. Intentaré en la próxima entrega ser un poco menos técnico. Si hay algún término que no entendéis podéis decirlo y lo puedo aclarar en el texto o dar un enlace.

    Rhay, ¿cómo explicar qué es un helper? Bien, imagina que en el genoma hay integrado un virus que codifica todas funciones excepto para la cápside (por ejemplo porque el gen que codifica esa función ha sido delecionado) y por eso no puede ser patógeno (no puede salir de la célula huésped). Bien, ahora esa célula portadora de ese virus es infectada por otro virus de la misma clase, que se le parece mucho y que le puede (i) activar, (ii) proporcionar una cápside. La cápside del segundo virus puede integrar el material génico del virus integrado y dotarle de capacidad infectiva. Espero haberte aclarado ese concepto. Te dejo un link al concepto: http://en.wikipedia.org/wiki/Helper_virus

  4. 6 octubre, 2010 en 17:09

    Ciertamente, no hay evidencia suficiente para afirmar que el VIH sea un retrovirus endógeno. Me gusta que concluyas con “los datos que tenemos en la actualidad […]”. La investigación de la relación que tienen los virus en el genoma humano está en pañales. Tengo un grupo de colegas llevan casi 6 años investigando la participación de algún retrovirus endógeno en el desarrollo de la esquizofrenia a raíz de la creciente correlación identificada entre los síndromes auto-inmunes y el comportamiento de las interleucinas en pacientes esquizofrénicos. Todo apunta a un “tal vez sí, tal vez no”. Sólo el tiempo nos dará luz en estos temas.

    Saludos cordiales,

    C.M.

  5. 6 octubre, 2010 en 17:57

    Hola, Manuel. Respecto a la pregunta que haces en el otro hilo, a mi lo que me ha perdido un poco es que no tengo ni idea de que son las proteinas gag, env y pol. Si se que son los extremos 3′ y 5′, pero convendria que lo explicaras para el que no.

    Por lo demas, felicidades. Es muy dificil hacer un articulo de divulgacion sobre algo tan tecnico.

  6. 6 octubre, 2010 en 18:11

    Gracias Javi, pensé que el esquema donde se explica la integración del virus en el genoma lo aclaraba. Cuando tenga un momento añado unas líneas.

  7. Rhay
    6 octubre, 2010 en 19:17

    Bueno, César, yo creo que la evidencia de que el VIH no es un retrovirus endógeno está en la forma en que apareció. Recordemos: años 80, San Francisco y Nueva York, entre hombres principalmente homosexuales y muy jóvenes, sin antecedentes de otro tipo de enfermedades raras (excepto las oportunistas, que son posteriores a la declaración del sida), y con una declaración pública de la enfermedad de forma masiva. Vaya, que no fue un caso y ya está, que fueron cientos en cuestión de meses… Si esto hubiera sido pura activación de un virus endógeno, no se habría declarado como una epidemia al uso, tal y como lo hizo el sida…

    Manuel, gracias por la explicación. Sobre lo que planteas me entra otra duda. Veamos, si el VIH diera a un retrovirus endógeno la patogenidad que le falta, ¿eso implicaría que realmente la infección la provocaría este virus endógeno? Entonces, ¿una “vacuna” atacando directamente a este retrovirus acabaría con la enfermedad? ¿O seguiría existiendo el problema al no poder deshacernos del VIH?

  8. 6 octubre, 2010 en 20:41

    Rhay planteas una interesante pregunta. Pero de momento nadie ha demostrado que el VIH active un REV; no pasa de una mera hpótesis. Y contra una hipótesis, como bien sabes, no se puede hacer una vacuna. Ý aún siendo cierta la hipótesis con acabar con la espoleta (en este caso el VIH) sería suficiente. Pero el VIH de momento no se deja, cambia más que una famosa que viva frente a una clínica de estética.

  9. Cronopio
    6 octubre, 2010 en 20:49

    Manuel, la capacidad de cambio del VIH ¿Puede estar relacionada con el hecho de que genéticamente sea “”””””diploide”””””? con muchas comillas, pero el hecho de que posea una doble dotación de RNA positivo, por lo menos lo asemeja. ¿No?

  10. 6 octubre, 2010 en 20:55

    Cronopio no sé si la hipótesis que planteas puede estar relacionada con la alta tasa de mutación. Lo que sí se sabe es que la retrotranscriptasa es una enzima que introduce más errores que otras polimerasas de ácidos nucleicos (por ejemplo las DNA dependientes). Creo que va más por ahí.

  11. Cronopio
    6 octubre, 2010 en 21:51

    La idea sería que al tener doble dotación, podrían compensarse los errores producidos por la transcriptasa inversa, fevoreciéndose la expresión vírica a pesar de las mutaciones acumuladas. Pero vaya, era una reflexión peregrina que se me ha ocurrido, sin niguna base documental que yo conozca. Por eso preguntaba.

  12. Rhay
    8 octubre, 2010 en 0:32

    Chicos, perdón por el offtopiqueo, pero me acabo de acojonar un poco…

    http://es.noticias.yahoo.com/9/20101007/tsc-investigadores-vinculan-un-parasito-292128b.html

  13. Larry
    11 enero, 2011 en 11:44

    88% de identidad para la secuencia de aminoacidos, pero casi nula para nucleotidos. Vaya……..es interesante como en la evolucion se puede llegar al mismo destino mediante mas de un camino.

  14. 11 enero, 2011 en 11:54

    Larry, ¿perdón? Aquí no hay evolución que valga, la única proteína del genoma humano que guarda identidad significativa con Env sólo la tiene en el 45% de la extensión de la proteína (vamos, menos de la mitad de la proteína). Y la secuencia de TODO el VIH no se encuentra ni a nivel de proteína ni del DNA. Si estuviese integrado encontraríamos toda la secuencia unida (no dispersa por el genoma) y con identidades más elevadas. No es que haya evolucionado, es que no está.

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