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El combate contra el SIDA: los antirretrovirales

25 octubre, 2010

Aviso médico

En una serie de artículos que podéis encontrar en la serie VIH/SIDA se muestra el virus VIH y sus características moleculares, así como la demostración mediante los postulados de Koch de que el virus VIH es el agente que causa el síndrome denominado SIDA. En este artículo se va a analizar la terapia que hoy día se emplea para combatir el SIDA, su origen, su evolución y perfeccionamiento en paralelo con los nuevos datos que se iban recopilando acerca de la naturaleza del agente causal de la enfermedad.

La historia del uso de antirretrovirales debería separarse en tres fases. La primera abarcaría desde 1981 (primeros casos de SIDA detectados) hasta 1987, etapa en la que no se disponía de ninguna herramienta para combatir el virus. La segunda fase abarca desde 1987 hasta mediados de 1996, donde se emplearon AZT, otros inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa, pero de forma individual. Y la tercera y última fase abarca desde 1997 hasta la actualidad en la que se actúa con la “triterapia” (ó “2+1”): se suministra de forma conjunta 2 inhibidores de la transcriptasa inversa y 1 inhibidor de la proteasa.

Durante la primera etapa de la epidemia el número de afectados no hacía más que aumentar. Ni siquiera conocer que la enfermedad tenía una etiología vírica permitió combatirla; aquellas personas que manifestaban los síntomas más acusados del SIDA (derrumbe del número de células CD4+ y presencia de una enfermedad oportunista) tenían una probabilidad cercana al 100% de morir en un espacio muy corto de tiempo. Sin embargo el descubrimiento de que se estaba ante una enfermedad infecciosa sí que permitió diseñar dos estrategias de tanto calado e importancia como el uso de fármacos: (i) desarrollar políticas de concienciación ciudadana para impedir el progreso de la epidemia mediante el uso de barreras que impidieran su dispersión, que podían ir desde la abstinencia sexual al uso de preservativos, todo ello dentro de la conducta y filosofía de vida de cada individuo y (ii) mejorar los sistemas de detección, tanto de sustancias contaminada por el virus (como por ejemplo sangre o semen) como de personas portadoras del VIH, lo que permite establecer sistemas de prevención y contención adecuados. Desde la implantación de sistemas de control del VIH en sangre, por ejemplo, ésta ha dejado de ser un vector de la enfermedad, siendo en la actualidad una anécdota como vía de transmisión, frente a los múltiples casos ocurridos en la década de los 80.

En cuanto quedó claro que el SIDA era producido por un retrovirus se empezaron a buscar sustancias cuya diana principal fuera alguno de los constituyentes bioquímicos del VIH. Se sabía (y se sigue sabiendo) que las probabilidades de encontrar algo eficaz eran muy bajas; todavía no hemos desarrollado ninguna herramienta eficaz contra ningún virus, más allá que la inmunización por medio de vacunas, y éstas tampoco son fáciles de desarrollar cuando el microorganismo tiene una elevadísima capacidad de mutar y variar sus potenciales dianas inmunológicas, al igual que ocurre en otros casos, como por ejemplo frente al parásito que provoca la malaria. Contamos con un pequeño arsenal de sustancias antivíricas: antigripales (tamifú), sustancias para combatir los herpesvirus (aciclovir) o de respuesta inmunológica general (interferón), pero todas ellas tienen una eficacia relativamente baja, sólo son eficaces en las primeras fases de la infección y poseen efectos adversos con bastante frecuencia.

El AZT (o zidovudina) fue el primer candidato como inhibidor de la transcriptasa inversa, enzima esencial para la replicación de cualquier retrovirus, para ser empleado contra el virus VIH. Esta sustancia, que es un análogo de la timidina, fue diseñada para combatir el cáncer, pero a la dosis en las que se usaba resultaba ineficaz contra esta enfermedad y tenía una elevada toxicidad por lo que fue descartado por la FDA. Ensayos in vitro realizados en 1985 mostraron que el AZT era efectivo para inhibir la replicación del VIH y también era capaz de incrementar el número de células CD4+ en pacientes con SIDA. Aún quedaban los estudios para comprobar que el AZT era más efectivo que un placebo y los ensayos de toxicidad, sin embargo el rumor de que existía una nueva droga llegó hasta la comunidad gay de EEUU, la más afectada por el SIDA. Ante las fuertes presiones ejercida por estas personas que veían morir a diario a varias personas de SIDA, la FDA aceleraron algunos de los ensayos, que mostraron mayor eficiencia del AZT que el efecto placebo, y se postergaron algunos de los relacionados con la toxicidad del producto. Finalmente una disposición de la FDA que permitía un “sistema de aprobación acelerada de un fármaco” puso en el mercado el AZT a finales de 1985. Ya sea por presiones de las farmacéuticas productoras de este compuesto o porque se pensó que la relación beneficio/riesgo sería adecuada para los pacientes este compuesto acabó en el mercado. Pronto llegaron los primeros reportes de los efectos secundarios de este compuesto a las dosis que se empezaron a administrar: nauseas, dolor de cabeza, cambios en la grasa corporal, anemia, supresión de la médula ósea, y hepatotoxicidad. Muchos de estos efectos fueron consecuencia de que la dosis con la se empezó a tratar el SIDA era excesiva, por lo que se pasó a disminuir ésta en un 25%, observándose que se mantenia su efecto contra el VIH.

Pero aún acertando con la dosis adecuada, que minimizaba la toxicidad, el AZT invitaba poco al optimismo, ya que permitía alargar la vida del paciente entre 6 meses y un año a lo sumo. Muchos se agarraron a esta esperanza confiando que los científicos encontrarían alguna solución en ese período. Esto permitió a muchos enfermos llegar a ver esa solución, otros sin embargo se quedaron en el camino. Además de la toxicidad el AZT tenían un segundo problema añadido: el VIH se volvía resistente con facilidad, esto anulaba el tratamiento. Si la cepa mutaba en el organismo, o bien se contraía una cepa de VIH resistente al AZT no había el menor beneficio en tomar esta sustancia.

Quedaba claro pues que el AZT suponía una victoria pírrica en el mejor de los casos, ya que en muchos otros significó una derrota estrepitosa. Pero el camino estaba marcado y diferentes grupos de investigación, tanto públicos como privados empezaron a desentrañar los misterios del VIH: conocer la secuencia de su genoma, estudiar las proteínas que componían el virus, estudiar a fondo el ciclo vital, las proteínas de célula huésped necesarias para que el virus replique…. Ese conocimiento permitió responder a preguntas que resultaban paradójicas, como ejemplo que existieran portadores del VIH que no desarrollen la enfermedad, que la probabilidad de transmisión del virus no fuese la misma si la vía de transmisión era sanguínea o sexual, que se pudiera tener relaciones sexuales con un portador del VIH sin que eso implique necesariamente infección, que existiese un tiempo de incubación muy variable entre distintos pacientes, que existan cepas de extraordinaria virulencia que puede provocar rápidamente la enfermedad y otras más atenuadas que son mucho menos agresivas, etc. Además también permitió el diseño de nuevas drogas que tenían como objetivo inhibir la actividad de la transcriptasa inversa o la proteasa vírica, ambas necesarias para la replicación y maduración de los virus. Algunas de estas sustancias resultaron ser más eficaces que el AZT, con unos efectos secundarios menores que esta sustancia. En el cuadro se indican algunos de los antiorretrovirales más empleados en la actualidad.

Cuadro que muestra algunas de las drogas empleadas para combatir al VIH, clasificadas según sean sustancias que inhiben la actividad transcriptasa inversa o inhiban la proteasa. En la columna de la izquierda aparece el nombre comercial, en la central el nombre químico dado al principio activo y a derecha la abreviatura con que se conoce.

A mediados de 1996, y sobre todo en 1997, la historia del combate contra la infección por el VIH cambió de forma brusca y radical: junto con la introducción de nuevos fármacos antirretrovirales que cambiaron el modo de empleo. Se pasó de utilizar sólo uno de ellos, lo que implicaba la aparición rápida de variantes resistentes del virus, y una ineficacia del fármaco, a usar combinaciones triples, que incluyen en general 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos más 1 inhibidor de la proteasa. Esta estrategia esta basada en la bajísima probabilidad de que aparezcan en el mismo virus un número suficiente de mutaciones para hacer que sea resistente a los tres compuestos a la vez. Esta variación terapéutica ha cambiado espectacularmente el enfoque del SIDA, ya es posible una máxima reducción de la carga viral durante un tiempo muy elevado, a la vez que se incrementa el número de los linfocitos CD4+, lo que aleja a los pacientes de una infección oportunista. Además en las “triterapias” que se usan hoy en día, y gracias al desarrollo de nuevos fármacos, se está abandonando el AZT, en primer lugar por su toxicidad y en segundo lugar porque hay muchas variedades del VIH que ya son resistentes a este producto.

La mejor demostración de que globalmente los tratamientos antirretrovirales funcionan (allí donde se suministran de forma adecuada) es la drástica reducción de la mortalidad, la menor progresión a SIDA en los seropositivos, la reducción de la aparición de enfermedades oportunistas y la minimización de los recursos hospitalarios que se han observado después de instaurada la “triterapia”.

En la siguiente gráfica se muestra la evolución de la mortalidad producido por el SIDA en España, dado como tasa de mortalidad por cada 100.000 habitantes, desde 1981 hasta el año 2008. En conjunto, en ese período se produjeron un total de 52.147 fallecimientos por VIH/SIDA, de los que el 81,2% hombres y el 18,8% mujeres. El máximo de defunciones alcanzó el máximo en el año 1995, con 5.857 muertes. A partir de ese año, los fallecimientos disminuyeron de forma muy importante hasta 1998 (descenso del 68%), desde 1999 el descenso ha sido más lento, aunque sigue descendiendo. La bajada brusca de mortalidad se produce el mismo año en el que se introduce la triterapia de ARV.

Tasa de mortalidad por VIH/SIDA total y por sexos, 1981-2008. Fuente: Registro Nacional de Mortalidad. INE. Elaborado por el Centro Nacional de Epidemiología del Instituto de Salud Carlos III

Hay que recordar que los ARV no curan el SIDA, simplemente evitan la replicación del virus. La mortalidad asociada al SIDA que aún existe es debida a personas que no siguen, o no lo hacen de forma adecuada, la terapia con ARV. Otros fallecen (en una proporción mucho menor) debido a la aparición de cepas resistentes, que aunque es muy infrecuente su aparición no se puede descartar por completo que aparezcan (en estos casos se realiza una sustitución por otros ARV que suele contener al virus). Aunque la toxicidad de estos productos es baja comparada con el AZT (que ya ha dejado de usarse) siguen teniendo un ligero efecto hepatotóxico, lo que puede provocar complicaciones fatales en algunos casos.

A día de hoy es lo mejor que tenemos: después de más 10 años de empleo de la “triterapia” contra el SIDA y profilaxis de las infecciones oportunistas, la mortalidad ha sufrido un descenso claro y evidente. Muchos son los especialistas que afirman que últimamente no han perdido a ninguno de sus pacientes de SIDA que siguieron sus recomendaciones terapéuticas. No se ha ganado la guerra, no sabemos si la ganaremos algún día, pero en muchas ocasiones las guerras se ganan después de ir ganando batalla a batalla y conquistando terreno poco a poco. De hecho se sigue investigando en vacunas, tanto preventivas como terapeúticas, en el uso de combinaciones de ARV y potenciadotes del sistema inmune, etc. Pero eso será objeto de otro capítulo de esta serie.

Referencias:

– Secretaría del Plan Nacional sobre el SIDA. VIH y SIDA en España. Situación Epidemiológica, 2001. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo, 2002.
Instituto Nacional de Estadística
– Collazo-Herrera y col. (2004) Importancia de la evaluación económica en los tratamientos antirretrovirales para el VIH/SIDA. Rev. Cubana Farm 38 (3)
– WHO (2000). Safe and effective use of antiretroviral treatments in adults; with particular reference to antiretroviral treatments. Geneva. Word Health Organization.
– Yazdanpanah y col. (2004) Clinical efficacy of antiretroviral combination theraphy based on protease inhibitors. Indirect comparison of controlled trials. BMJ 10:11-36.
– Hagmann, M. (2003) Study confirms effetiveness of antiretroviral drugs for HIV patients. Bull. WHO 81:918-919.
– Forsythe, S:S. (1998) The affordability of antiretroviral theraphy in developing countries: what policy markers need to know? AIDS 12:511-518.
– Broder, S. (2009). The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic. Antiviral research 85: 1–2.
– Ostertag, y col. (1974). Induction of endogenous virus and of thymidine kinase by bromodeoxyuridine in cell cultures transformed by Friend virus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 71: 4980-4985.
– Yarchoan, R. y col. (1989). Clinical pharmacology of 3′-azido-2′,3′-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides.. N Engl J Med 321: 726-738.
– Fischl M.A. y col.(1987). The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 317: 185-191.
– De Clercq, E. (1994). HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. Biochem Pharmacol 47: 155-169

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Entradas relacionadas:


  1. Rhay
    25 octubre, 2010 en 12:01

    Estupendo artículo, Manuel. Sólo te ha faltado hablar de algunos medicamentos de segunda generación que funcionan estupendamente (Efavirenz, Emtricitavina, Tenofovir) y de los medicamentos de tercera generación (Raltegravir, Etravirina, Darunavir, etc), que son los que mejor resultado están dando con diferencia, así como de los inhibidores de fusión (enfuvirtide, T-20).

    Por el resto, mi más sincera enhorabuena. Un adoquín más en el camino hacia la “Enciclopedia Ilustrada del VIH-SIDA” que te estás montando.

  2. Jon
    25 octubre, 2010 en 13:58

    Buen artículo. Errata: párrafo 4, frase 8: “Contamos con un pequeño ARSENAL…”.

  3. Jon
    25 octubre, 2010 en 13:59

    Frase 7, perdón.

  4. Edward K.
    25 octubre, 2010 en 13:59

    Un artículo soberbio, gracias Manuel.

    Un apuntes En el 4º parrafo pone “un pequeño artesanal de sustancias antivíricas”, no me pega mucho, creo que querías poner arsenal.

    Y por último, una preguntilla, resulta muy evidente en el gráfico el descenso de las cifras de mortalidad con la introducción de la triterapia, pero ¿podría haber un factor de confunsión en ese análisis causado por la campaña de prevención de años anteriores?

  5. 25 octubre, 2010 en 15:03

    Jon gracias por indicar la errata (otra más en mi colección) 😉

    Edward gracias por el cumplido. Las campañas de prevención han jugado y siguen jugando un papel muy importante en la incidencia de la enfermedad. Cuanto más se sabe de la enfermedad mejor se encara, menor transmisión y mayor supervivencia. Lo que lleva a pensar que la triterapia tiene una gran responsabilidad en la bajada es que las campañas ya existían desde hacía unos pocos años, y la tendencia aún era fluctuante, sin embargo la entrada de la triterapia supuso una caida brusca, en sólo un par de años, de la mortalidad. Lo que ahora resulta preocupante es que a pesar de esa brusca bajada aún queda un número importante de casos y de fallecidos. Y las causas son muy diversas y darían para otro artículo.

    Rhay esas drogas de nueva generación las dejo para otro momento, en el que hable de perspectivas de futuro en la lucha contra esta enfermedad. Tendréis que esperar unas semanas más a que esté el fascículo en los quioscos 😀

  6. Rhay
    25 octubre, 2010 en 15:18

    Vale 😆

  7. 25 octubre, 2010 en 15:24
  8. Rhay
    25 octubre, 2010 en 19:09

    Pues sí. Si cuando la Medicina funciona, funciona, y ya pueden venir todos los negatas del mundo que no hay tu tía.

  9. Antonio Moreno Losana
    27 octubre, 2010 en 12:50

    Muchas gracias por los articulos sobre el Sida. Estoy comenzando a investigar un poco sobre este tema y me resultan muy utiles las informaciones que presentas.

    Atentamente,
    Antonio

  10. Francisca
    28 septiembre, 2011 en 14:13

    Hola Manuel, he estado leyendo tu blog. En primer lugar te felicito por tus artículos en general. Se nota que eres una persona muy inteligente y con muchos fundamentos científicos. Te escribo ahora por una duda que siempre he tenido y espero que puedas aclararmela: ¿de qué manera, en ciertas personas, la carga viral queda muy baja o indetectable, utilizando ARVs, si éstos lo que hacen es inhibir la replicación del virus que está dentro del cuerpo de la persona y no eliminar el virus presente? Esa es mi gran duda. Supuestamente, el mecanismo de acción de los ARVs es solo inhibir la replicación del virus, no eliminarlo del torrente sanguíneo (lo que indica una carga viral indetectable ante la PCR). Muchos saludos Manuel.

  11. Rhay
    28 septiembre, 2011 en 16:04

    ¡¡¡Chicos, chicos, chicooooooos!!! ¿Habéis visto esto? ¿Qué se sabe de este tema? Perdón por el subidón, pero es que he visto la noticia ¡¡¡y casi me meo encima!!! ¡Dioses, que sea ésta, que sea ésta!

    http://es.noticias.yahoo.com/blogs/cuaderno-de-ciencias/descubierta-una-vacuna-espa%C3%B1ola-contra-el-sida-para-122222778.html

  12. 28 septiembre, 2011 en 17:16

    Francisca, los virus o bien se reproducen y proliferan, y/o integran su genoma en una célula huésped, o bien acaban desapareciendo. Esa desaparación se produce por oxidación de las estructuras del virus (“envejecimiento”). Además, si no hay más proliferación dejará de haber variabilidad y poco el sistema inmune podrán inactivar las partículas que queden por ahí.

    Si inhibes la polimerasa del VIH y éste no replica, las partículas formadas poco a poco acaban destruidas. Si inhibes la polimerasa del virus del herpes zoster que no es un retrovirus) con aciclovir, éste no replica, y el virus acaba desapareciendo. El problema es que ambos virus integran su material genético en nuestras células, y podrían volver a replicarse cuando el inhibidor no está presente.

  13. 28 septiembre, 2011 en 17:24

    Rhay, es una buena noticia, pero cuando se habla de resultados científicos hay que proceder con calma. De momento sólo (por decir algo) se ha conseguido producir anticuerpos, queda algo tan tremendo como ver si bloquean eficientemente al virus. La vacuna produce esos anticuerpos bien, éstos son estable, pero ¿bloquean en virus en modelo humano? Esa es la siguiente fase, que cuenta con un problema de salida: http://www.elmundo.es/elmundosalud/2011/09/28/hepatitissida/1317209485.html

    Parece que las farmacéuticas son menos amigas de la vacunas de lo que algunos piensan porque miran para otro lado, les sale más rentable vender ARV. Ojalá encuentren el apoyo necesario para comprobar si estamos ante un gran descubrimiento o se queda en otro intento que nos acerca más a una terapia duradera y con garantías.

  14. Maria del Carmen Santos Plata
    7 agosto, 2012 en 20:11

    ante todo se requiere de disiciplina para llevar el tratamiento, de interes propio y querer seguir viviendo

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