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Los virus que matan las bacterias, una alternativa a los antibióticos

4 junio, 2012

Esquema del bacteriófago T7

Cada vez más a menudo aparece una nueva cepa bacteriana que es resistente a antibióticos. Algunas incluso son resistentes a muchos antibióticos, ¿cómo podemos combatirlas?

Esta semana ha aparecido online en PNAS un paper de un grupo español que describe la estructura del extremo C-terminal de la fibra del bacteriófago T7, resuelta mediante cristalografía de rayos X. Y es un paper muy especial, porque yo soy la primera autora del mismo 🙂

El grupo está liderado por el Dr. Mark J. van Raaij, holandés, aunque actualmente tiene su grupo en España, concretamente en el Centro Nacional de Biotecnología en Madrid.

Por supuesto, invito a todo el mundo a leerse el paper, pero quizá es mejor explicarlo en un lenguaje un poco más común…

El bacteriófago T7 es un virus que mata E. coli. Nuestro grupo trabaja en fibras de fagos, las “patitas” de esas naves espaciales que parecen los fagos. En este caso nos hemos centrado en T7 porque es uno de los modelos, especialmente en su familia, los podovirus. Previamente ya habíamos trabajado con la fibra de T4 (el fago por excelencia) y ahora estamos trabajando con otros, para ampliar el espectro. Pero por ahora hablemos de T7. T7 tiene 6 patitas, todas ellas iguales.

El trabajo ha sido realizado con la parte más distal de la pata, con lo que hay “después de la rodilla”. Desde nuestro punto de vista es la parte más interesante porque es la que tiene el dominio de unión al receptor, ese extremo que se une a la célula. Es una unión específica (aunque reversible) a los lipopolisacáridos de la célula, que hace que T7 se una a ciertas E. coli, pero que no se una a otras bacterias en las que no podría reproducirse.

Describiendo un poco lo que hemos visto, se trata de una proteína trimérica que, en el fragmento con el que nosotros hemos trabajado, muestra dos dominios claramente diferenciados: una parte piramidal y una parte más redondeada que forma la punta. Ambos están unidos por una región en la que hemos detectado cierta flexibilidad, lo que tiene toda su lógica si pensamos en que el dominio más distal es el “pie” mientras que la parte piramidal sería la “tibia”. Obviamente, al igual que una pierna, necesitamos un tobillo que nos de algo de flexibilidad para la interacción con el suelo, en este caso la bacteria.

También hemos visto que hay algunos aminoácidos que están expuestos en la superficie, que son los que creemos que pueden tener un papel importante en la unión a la célula, cosa en la que todavía estamos trabajando.

Estructura del extremo distal de la fibra del fago T7

Pero ahora, más allá de la estructura en sí, ¿por qué es esto importante? ¿estamos locos por trabajar con la punta de la pata de un virus que mata bacterias? Podría ser… pero volvamos al comienzo, hay bacterias que son resistentes a antibióticos. ¿No podríamos matarlas con los fagos? Curiosamente, en la época de la Guerra Fría, la Unión Soviética investigó muchísimo sobre terapia fágica (utilizar los fagos para tratar infecciones bacterianas), pero poco a poco se dejó de utilizar… hasta ahora. Actualmente en USA está aprobado el uso de fagos en bactericidas. ¿Por qué no ir más allá? ¿Por qué no podemos tratar una salmonellosis con fagos? Nuestra idea es conocer las estructuras de las proteínas de los fagos que se unen a las bacterias para poder modificarlas, para hacer quimeras entre diferentes fagos, para ampliar el espectro, o para al contrario, restringirlo de forma que mate sólo a la bacteria que realmente queremos eliminar. Poder utilizar los fagos, sea uno solo o sea una mezcla de varios, como una alternativa real a los antibióticos, especialmente ahora que realmente tenemos tantos problemas con bacterias resistentes. Pensad por ejemplo, hace un año, con el brote de E. coli en Alemania, lo fácil que habría sido si estuviésemos comercializando un fago que la matase sin afectar al resto de bacterias “buenas”. Y lo mejor de todo: es efectivo, y es muy barato. No hay que sintetizarlos, se multiplican muy rápido. ¿Alguien tendrá en cuenta a estos dos científicos españoles para desarrollar un nuevo tratamiento?

Por último, para aquellos que quieran leer el paper, aquí el enlace: Structure of the receptor-binding carboxy-terminal domain of bacteriophage T7 tail fibers

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Categorías:Actualidad, Ciencia
  1. Manue
    4 junio, 2012 de 8:23

    Muy interesante, supongo que también serviría para algunos casos cronicos de infección de orina. La duda (desde mi ignorancia del tema) es si se podría controlar lo bastante como para no afectar negativamente a la biota intestinal.

  2. Herbert West
    4 junio, 2012 de 9:48

    Lo primero enhorabuena por la publicación.

    Es un tema fascinante del que ya había leído alguna cosa, sobre todo histórica.

    Pero me gustaría saber una cosa ¿la muerte de la bacteria es rápida o por el contrario puede quedar infectada pero seguir viva durante mucho tiempo?

    Gracias y de nuevo enhorabuena.

  3. 4 junio, 2012 de 9:59

    También me uno a las enhorabuenas a Karme, muy buenos artículos, tanto el divulgativo como el científico, publicar en revistas como PNAS es todo un logro admirable (y envidiable, pero sanamente, que conste) 🙂

    Herbert West :

    Pero me gustaría saber una cosa ¿la muerte de la bacteria es rápida o por el contrario puede quedar infectada pero seguir viva durante mucho tiempo?

    Gracias y de nuevo enhorabuena.

    Puede ser ambas cosas, Herbert, por un lado está el llamado ciclo lítico: llega el virus, se adueña de la maquinaria celular, se replica a saco y termina “reventando” a la célula desde dentro y hacia afuera, por decirlo de alguna manera un poco drástica.

    Por otro lado está el ciclo lisogénico: entra el virus, se introduce en el genoma bacteriano convirtiéndose en un paquete de genes más y… la bacteria puede vivir tan ricamente, consumiendo, sintetizando y multiplicándose. Eso sí, cada vez que la bacteria se duplique lo hace también junto al virus inserto en su genoma. Lo divertido llega cuando la condiciones ambientales empeoran y la vida de la bacteria peligra: el virus, en lugar de dejar morir a la bacteria por “causas naturales”, se activa y empieza a replicarse endiabladamente; después de todo, la bacteria morirá de todas formas, que al menos “dicha muerte sirva para algo” (desde el punto de vista del virus, claro).

  4. 4 junio, 2012 de 10:31

    Je, je, como mola un PNAS en el curriculum. Enhorabuena.

    Contesto algunas dudas:

    – Los fagos son muy específicos, tanto que algunos solo infectan determinadas cepas, con lo que la posibilidad de que alteren la microbiota intestinal es extremedamente baja.
    – Lo que se busca con la terapia es evitar la proliferación y bajar la concentración bacteriana a cantidades muy bajas. El resto (la eliminación final) la hace el sistema inmune. En ese sentido si sobreviven unas pequeñas cantidades de bacterias, éstas no deberían causar problemas (a menos que exista una inmunodepresión).
    – Las bacterias también se vuelven resistentes a los fagos. La diferencia es que los fagos también evolucionan para seguir infectando (algo que no ocurre con los antibióticos), por lo que se establece una co-evolución.
    – Cuando hay lisis bacteriana, ésta se produce en minutos, el ciclo de los fagos es muy rápido.
    – En el primer enlace de “Entradas relacionadas” hay más información con entrevista a otros experto en terapia fágica.
    – Una de las limitaciones de los antibióticos está en la lucha contra bacterias que forman biopelículas. Eso mismo ocurre con los fagos, que dificilmente acceden a esa película. Se están empleando enzimas fágicos que si pueden penetrarlas. Estas enzimas son las que usan los fagos para romper la pared y las membranas de la bacteria en el proceso de infección.

  5. Blueoriol
    4 junio, 2012 de 14:15

    “- Las bacterias también se vuelven resistentes a los fagos. La diferencia es que los fagos también evolucionan para seguir infectando (algo que no ocurre con los antibióticos), por lo que se establece una co-evolución.”

    ¿Y eso no reviste algun peligro?
    ¿No pueden evolucionar los fagos en algo perjudicial para el hombre?

    Siempre que leo algo en relación con esto (utilizar virus en nuestro provecho) me asaltan esas preguntas.
    Por una parte veo el potencial que podria tener un virus al que pudiesemos modificar para que atacase solo a determinadas bacterias o a determinadas celulas (cancerosas por ejemplo). Veo ese increible potencial de atacar una bacteria o celula en concreto ignorando a las demas, ese potencial de reproducirse de los virus en tanto existan los huespedes para hacerlo.
    Es decir, veo ese potencial de convertir los virus en agentes que desarrollen “enfermedades beneficiosas”. Digamos que desarrollamos un virus que ataque a celulas cancerosas y lo inoculamos a un paciente que sufra cancer. En cierta manera,le contagiamos una enfermedad, pero el efecto de esa enfermedad seria destruir el cancer así que seria una enfermedad beneficiosa.

    Veo ese potencial, pero como evolucionan siempre queda la duda de si no evolucionaria o podria evolucionar en algo negativo con el tiempo.

  6. 4 junio, 2012 de 14:57

    Blueoriol, nosotros estamos llenos de fagos (son los organismos más abundantes del planeta). En nuestros intestino hay bacterias y atacando a las mismas hay fagos. ¿Sabes por qué la gente no se muere al bañarse en la pútridas aguas del Ganges? Porque hay millones de veces más fagos que bacterias en el rio, evitando que lleguen a dosis infectivas. Hay fagos que nos resultan perjudiciales, no porque nos hagan algo directamente sino porque en su genoma hay genes que codifican para toxinas. Por ejemplo algunas cepas de Vibrio cholerae (variedad El Tor) hay un fago lisógeno que codifica una de las toxinas coléricas. Pero la gracia de esta terapia es que se usan fagos bien conocidos y no modificados. En principio son inocuos, de hecho nos bebemos cada día millones de ellos. Pero bueno, filosofando podrías decir que no hay proceso 100% seguro, y tendrás razón 😉

  7. Miolo
    4 junio, 2012 de 15:00

    Blueoriol :
    ¿Y eso no reviste algun peligro?
    ¿No pueden evolucionar los fagos en algo perjudicial para el hombre?

    Pero es que los fagos ya existen, y evolucionan, nos guste o no.
    En la industria quesera se rotan diariamente las cepas de bacterias utilizadas para fermentar la leche por culpa de los fagos. En esta tienda podéis ver un ejemplo con un fermento bastante popular.

  8. Blueoriol
    4 junio, 2012 de 15:41

    No era tanto filosofar sino preguntar, por que es un campo del que se entre poquissimo y nada.
    Entiendo pues que la evolucion de un fago solo causaria daño a bacterias. En el caso de que atacase a bacterias necesarias para nosotros no conseguiria eliminarlas por completo porque el sistema inmune no colaboraria en ello, porque no ve a tales bacterias como una amenaza y el resto de bacterias supervivientes se harian resistentes al fago y la poblacion de bacterias se restauraria siendo resistente y el fago dejaria de ser peligroso.
    En cambio (si lo entendí bien) en el caso de una bacteria extraña, que no tiene relación simbiotica con nosotros, el fago tambien dejaria bacterias resistentes al fago, pero estas serian pocas y entonces el sistema inmune podria acabar con ellas. Y como no les quedarian huespedes que infectar, una vez eliminada la infeción bacteriana, el fago tambien desapareceria.
    ¿Es mas o menos, esto? o ¿voy muy desencaminado?

  9. 4 junio, 2012 de 15:55

    Blueoriol, hablar de fagos es hablar de una enorme diversidad. Nosotros tenemos miles de bacterias sobre nuestro organismo (las células eucariotas de nuestro cuerpo sólo suponen el 10% del total, el resto 90% son (“somos”) bacterias). Cada bacteria puede ser infectada por su fago correspondiente, pero no por otros. Por ejemplo, imagina que tu piel se infecta con una cepa especialmente virulenta Staphylococcus aureus y los antibióticos no hacen nada porque es multirresistente. Podríamos usar una crema con una colección de fagos que tienen como huésped específico a S. aureus, incluso a esa cepa. Las bacterias acabarían muriendo y nuestra piel sanaría. Esos fagos seguirían por ahí “buscando” nuevos S. aureus. Y a nosotros no nos harían nada, como tampoco infectarían a otras bacterias que hubiese sobre la piel (igual que un virus de un tomate no nos infecta a nosotros). No se conoce un sólo fago que infecte a células eucariotas. ¿No los hay? Pienso que no, pero en biología siempre hay dejar una pequeña abierta, por si acaso (pero no demasiado abierta, para que no entren magufos). 😀

  10. Blueoriol
    4 junio, 2012 de 16:59

    “Las bacterias acabarían muriendo y nuestra piel sanaría. Esos fagos seguirían por ahí “buscando” nuevos S. aureus.”

    Esa parte me parece fascinante.
    Es decir, que al acabar con la infección de S.aureus, los fagos no moririan por falta de huespedes sino que seguirian en mi organismo buscando por si apareciera otro S.aureus.
    O sea, que servirian como tratamiento a la vez que vacuna.
    ¿Eso seria así?
    ¿Un S.aureus que entrase en mi organismo (despues de una primera infeccion y tratamiento con fagos) se encontraria con fagos que ya lo habitan y que “irian a por el” ?
    Es como tener un pequeño grupo de reservistas por si hay problemas ¿o tal cosa es un concepto un poco tonto?

  11. pdiusc
    4 junio, 2012 de 18:06

    como los fagos también son cuerpos ajenos, al final también son eliminados por el sistema inmune – por lo que tan longevos que una vacuna no son.

  12. Olga Martínez
    4 junio, 2012 de 20:06

    Se agradece mucho el poder acceder a este tipo de información explicada de una forma tan amena.

  13. 5 junio, 2012 de 11:40

    Yo también me uno a las felicitaciones. Nada menos que un PNAS!
    Y la verdad, que el paper está muy chulo. Noraboa!

  14. 5 junio, 2012 de 12:26

    Gracias por al artículo!

  15. 6 junio, 2012 de 4:45

    Pues cuanto me gustaría tener ya esos virus a disposición. Con los problemas estomacales que estoy sufriendo esta última semana. Y yo aquí, esperando que los antibióticos hagan su trabajo.
    Me gustaría poder hablar por todo el mundo y decirle a ti y a tu grupo de trabajo, y a miles más: Muchas gracias por su esfuerzo y trabajo.

  16. Herbert West
    10 junio, 2012 de 3:00

    Otra duda que me ha surgido meditando sobre el tema a raíz del comentario de Manuel.

    Estos virus ¿hasta que nivel son o pueden hacerse selectivos? ¿cuanto pueden sobrevivir una vez erradicada las bacterias objetivo?

    Gracias

  17. Mariano
    3 julio, 2012 de 10:59

    Enhorabuena a Carmela y todo el grupo!!!

  1. 4 junio, 2012 de 12:39
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