La Ciencia y sus Demonios

Muchas veces me han preguntado si el alcoholismo es hereditario. Tal vez sea un tema trillado pero en verdad no lo sabía con certeza así que me puse a indagar un poco y les quería contar lo que encontré.

De todas formas cabe aclarar que en la genética a veces hay ejemplos de características o enfermedades muy simples, determinadas por un solo gen (entendiendo por gen a la receta de cocina necesaria para fabricar una proteína, dicho en términos vulgares para que todos me sigan). A modo de ejemplo los individuos que llevan el gen de la fenilcetonuria, poseen ese gen mutado y por lo tanto la receta contiene un error. Como consecuencia la proteína no se sintetiza o lo hace sin cumplir su función, en este caso degradar la fenilalanina y por lo tanto se acumula en el organismo ocasionando una enfermedad concreta: la fenilcetonuria.

Otras características o enfermedades en cambio, están producidas por muchos genes y la influencia del ambiente es grande en ellas. En ese caso es muy difícil hablar de enfermedad hereditaria y se dice que hay tendencia familiar. Este sería el caso del alcoholismo.

Se ha demostrado claramente a través de estudios en gemelos y de adopción, así como por investigaciones en animales, que tanto factores genéticos como ambientales son relevantes en la dependencia al alcohol. Se ha estimado que la heredabilidad de esta enfermedad se encuentra entre 40 y 60%, dependiendo de la muestra estudiada, lo cual indica que el ambiente y la genética tienen un peso similar en la susceptibilidad. (2)

La alcohol deshidrogenasa (ADH) and aldehído deshidrogeneasa (ALDH) son la enzimas principales responsables del metabolismo del alcohol en humanos. Ambas presentan polimorfismos entre distintas grupos étnicos y que tienen influencia en el metabolismo del alcohol y alcoholismo. (1)

Se ha demostrado que del gen ADH1B*2 and ALDH2*2 reduce el riesgo de desarrollar dependencia al alcohol en diferentes grupos étnicos. Es más recientes estudios farmacogenéticos y farmacodinámicos sugieren que aquellos individuos que llevan el alelos  in ALDH2*2/*2 homocigotas tienen alta probabilidad de ser abstemios o tener una moderada forma de consumir alcohol. Esto  puede deberse a una reacción poco placentera que puede causar el incremento persistente de la presión arterial por el acetaldehído después de  consumir pequeñas cantidades de alcohol. (1)

Familias de genes involucradas:

1)      Los genes de la Familia ADH son un grupo de genes o cluster, ubicados en el cromosoma 4q21 que abarca unas 370 kilobases (kb).  Los miembros de esta familia se clasifican en 5 grupos ADH1-ADH5 en base a su estructura y función en cuanto a la oxidación del etanol.

La ADH1B difiere de la 1A y de las otras en cambios de un solo nucléotido (SNP) por ejemplo: ADH1B1 (Arg47, Arg369) y ADH1B2 (His47, Arg369) etc. Los estudios realizados con cristalografía de rayos X sugieren que los aminoácidos 47, 271 and 369  están ubicados en regiones de la proteína que puede influenciar en la función catalítica de la enzima.  El alelo ADH1B*1 es prevalente entre Caucásicos y nativos americanos.  El ADH1B*2 es predominante en Japoneses, Coreanos y Chinos y relativamente alto en Filipinos, nativos de Malasia y de Taiwán, Australia y Nueva Zelandia y el ADH1B*3 es encontrado entre población Negra y nativos americanos.

2)      La superfamilia de los genes ALDH comprende 10 familias de genes ubicadas en 11 cromosomas distintos.  Entre familias distintas de genes y entre una misma familia de genes hay distintos grados de identidad en bases y aminoácidos entre un 40 y 60%.

Estas enzimas metabolizan un amplio rango de aldehídos endógenos y exógenos aproximadamente. ALDH1A1 and ALDH2 son los principales contribuidores para el metabolismo del acetaldehído, que es un metabolito directo del alcohol. El ALDH1B1 puede además contribuir en la oxidación del mismo.

La variante de la enzima ALDH2 posee 800 veces mayor eficiencia catalítica de la oxidación del acetaldehído. Hay distintas versiones acerca de si entre las variantes de ALDH2 hay dominancia incompleta o codominancia. (1)

Las variantes alélicas ALDH2*2 son del 16–35 % en Chinos, Japoneses, Koreanos y Vietnamitas y solo 1 a 10% en Tibetanos, personas de Mongolia, Malasia, Filipinas aborígenes de Taiwan. Este mismo ALDH2*2 en cambio es muy poco frecuente y ocurre mas raramente en poblaciones Negras y nativos americanos. (1)

El gen candidato más ampliamente descripto que contribuye a la susceptibilidad al alcoholismo son el ADH1B and ALDH2.  Por ejemplo los homocigotas para el ADH1B*2 tienen una reducción del riesgo de padecer alcoholismo 8 veces superior en Asiáticos del Este, mientras que los individuos homocigotas ALDH2*2 parecen ser casi completamente protegidos contra el riesgo. A su vez podría haber asociaciones o interacciones entre ambos genes aunque como es bien sabido el alcoholismo es una enfermedad multifactorial y de tipo social. (1)

Algunas variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad, en lugar de una sola, podrían presentarse en las personas más vulnerables a la dependencia. De manera similar, muchos factores ambientales parecen estar relacionados, los cuales, debido a su diversidad, intensidad y etapas de la vida en la que se presentan, no son exactamente iguales en diferentes personas con dependencia al etanol. La contribución ambiental podría relacionarse con cambios en la expresión de genes, lo cual involucra a la epigenética. Algunos ejemplos podrían ser las metilaciones que inactivan genes y por ende impiden su expresión aún cuando el individuos porte esa variante del gen. Otro está relacionado en cómo se asocia el ADN a proteínas para empaquetarse y regular el acceso a la maquinaria de la transcripción. Quizás uno de los mas recientemente descriptos es la  formación de microARNs que son ARNs que no se traducen a proteínas pero que pueden interferir en la expresión de los genes. (2)

Otros genes además de los previamente descriptos han sido asociados a la dependencia al alcohol, como los relacionados con la neurotransmisión de dopamina, GABA, serotonina, glutamato, opiodes, endógenos y canabinoides; de transducción de señal en el sistema de recompensa mosolímbico; y de respuesta al estrés, entre otros. (2)

Como conclusión y como suele suceder en la mayoría de las enfermedades multifactoriales es difícil decir con certeza que por ser hijo de un alcohólico vayas a serlo, pero si habrá casos de individuos con menor o mayor capacidad de metabolizar el alcohol y resistir más la ingesta que otros.

Bibliografía:

1)      Peng, G-S. and Yin, S-J. Effect of the allelic variants of aldehyde dehydrogenase ALDH2*2 and alcohol dehydrogenase ADH1B*2 on blood acetaldehyde concentrations2009. Human Genomics.  Vol 3. NO 2. 121–127.

2)      Díaz-Anzaldúa, A., Díaz-Martínez, A., Díaz-Martínez, L.R. The complex interplay of genetics, epigenetics, and environment in the predisposition to alcohol dependence. 2011. Salud Mental, vol. 34, núm. 2, marzo-abril, pp. 157-166.