Sindrome del X frágil

Cariotipo X Frágil de http://www.slh.wisc.edu/

Enfermedades ligadas al sexo:

El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome de Down. (Wikipedia)

El Síndrome X Frágil es uno de los trastornos hereditarios más frecuentes y sin embargo es uno de los menos conocidos. Un/una recién nacido/a con SXF es idéntico/a a cualquier otro bebé, el trastorno no se distingue a simple vista hasta que el pequeño no empieza su desarrollo. Uno de cada 4000 niños y una de cada 6000 niñas lo padecen en todo el mundo y sólo 2 de cada 10 casos se diagnostican correctamente, pero estas cifras varían enormemente según el sitio consultado.

Quizás me gustaría antes de hablar más en profundidad del tema en aclarar la diferencia entre hereditario y congénito porque son conceptos que muchas veces son mal usados como sería en este caso.

Cuando una enfermedad se denomina hereditaria, significa que el individuo que la padece la va a transmitir a sus hijos en mayor o menor medida dependiendo de cómo sea su mecanismo de herencia.  NO es el caso del síndrome de Down, porque si bien se produce por una alteración en el número de cromosomas, NO es hereditaria sino congénita. Entonces me preguntarán que es congénito?. Son alteraciones que se producen ya sea en la formación del embrión o en su desarrollo antes del nacimiento pero no la heredan de sus padres.  Es cierto que los individuos con este síndrome podrían heredárselo a sus hijos en un porcentaje que depende de cómo se formen los ovocitos o los espermatozoides. En este caso se podría convertir en hereditaria.

El síndrome de X frágil está producido por una mutación a repeticiones en un gen como vimos en el caso de la Corea de Huntington, que en este caso en particular además está en el cromosoma X. Esto cambia un poco las reglas de la forma en se transmite a los hijos y una diferencia importante en cuanto a la presentación de la enfermedad en Varones o Mujeres

Por eso a las mutaciones en genes que están el cromosoma X se las llama Ligadas al sexo, porque su expresión es distinta según el sexo de individuo que la lleve. Digamos que es una “enfermedad segregacionista” por ponerlo en términos menos genéticos, los varones los sufren en mayor porcentaje o proporción que las mujeres. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.

Como algunos sabrán los varones posen un cromosoma X y un cromosoma Y, en cambio las mujeres dos cromosomas X. Los genes ubicados en el X en las mujeres entonces, se expresan como todos los genes ubicados en cromosomas no sexuales o alosomas (el 15, 21, 23, 14, 10, etc.). Esto quieren decir que para cada gen tendrán dos alelos o variantes, una en cada cromosoma homólogo y la característica determinada por el gen se expresará según la mujer sea homocigota dominante o heterocigota u homocigota recesiva.  Para aclarar un poco sobre este tema visitar aqui: http://genmolecular.wordpress.com/genetica-del-sexo/

En los varones en cambio como solo poseen un cromosoma X los genes recesivos se expresan en forma pseudominante, ya que no tiene un alelo o variante del gen que los enmascaren y por otra parte no hay heterocigotas, solo habrá varones con el gen dominante o varones con el gen recesivo y expresarán lo que esas variantes de los genes produzcan. De los genes de este tipo hay muchos conocidos pero quizás los más divulgados son el gen de la hemofilia y el del daltonismo.   En este caso la enfermedad es dominante y ligada al sexo, pero además tiene penetrancia incompleta del 80 % en hombre y 30% en mujeres. Esto quiere decir que a pesar de ser dominante, a veces no se expresa haciendo que no todos los hombre y no todas las mujeres lo presenten y eso de seguro esta relacionado con el numero de repeticiones

Según estudios realizados en países desarrollados, 1 de cada 250 mujeres y 1 de cada 700 varones son portadores del gen que lo produce, y el 80 a 90% de los individuos afectados por el síndrome de X Frágil permanecen sin diagnóstico. En la Argentina, sólo 250 familias se encuentran diagnosticadas; el resto desconoce ser portadores de este síndrome hereditario, y por lo tanto seguirán teniendo hijos afectados. Aproximadamente 1/3 de las portadoras de la mutación completa del gen X frágil pueden padecer algún grado de déficit intelectual que puede ir de leve a grave

Herencia del X frágil de wikipedia

En este caso el síndrome de X frágil se produce por una mutación conocida como expansión de repeticiones de trinucleótidos.  La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1(acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; retraso mental ligado al X de tipo 1).

La expansión del trinucleótidos tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil. En este caso se produce además un aumento o incremento del número de repeticiones en la descendencia de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación , que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones como lo veíamos en la Enfermedad de Huntington

Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada «premutación» (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la sintomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor gravedad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores. (Wikipedia)

Repeticiones en los alelos normales, premutados y mutados

Resumiendo la inactivación de la expresión del gen FMR-1, por la metilación que impide su transcripción es la determinante de los síntomas. Ahora cual es la función de este gen? Por qué la inactivación o la falta de la expresión de este gen ocasiona estos síntomas?

Según cuenta la wikipedia el gen se expresa activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la proteína FMRP, se localiza en el citoplasma y su función es poco conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traducción de aproximadamente el 4% de estos. Se piensa que esta proteína puede ser clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.

De acuerdo a una revisión bibliográfica del 2009 en Molecular and celular Neuroscience la proteína (FMRP) que es la que determina el gen FMR,  es una proteína que posee afinidad para unirse a  los ARN y que se expresa en las neuronas, se asocia con diversos ARN  para controlar procesos de post traducción de ciertos ARNm que se expresan localmente y en la dendritas

Sería bueno recordar que muchos ARN no son los clásicos mensajeros llevando la información de un gen del núcleo al citoplasma, sino que algunos forman partes de asociaciones a proteínas e intervienen por ejemplo en el splicing (caso de las ribonucleoproteínas) de los mensajeros clásicos, o en sus procesos de post traducción.

Imagen de De Rubeis, S, Bagni, C. Fragile X mental retardation protein control of neuronal mRNA metabolism: Insights into mRNA stability. 2010. Molecular and Cellular Neuroscience 43, 43–50

Fuente: Current Opinion in Genetics & Development 2012, 22:256–263

Parece ser claro que forma parte de un grupo de Ribonucleoproteinas que inhiben la transcripción de determinados mensajeros y que su desfosforilación la inactiva.

Como se observa el tema es complejo y de seguro más investigaciones en el área podrán permitir la idea y desarrollo de terapias génicas que solucionen el problema

Datos a tener en cuenta: 

Cálculo de la probabilidad del paso de premutación a mutación completa en los hijos e hijas de mujeres con la premutación (Fu y cols). (http://www.svnp.es/Documen/ToralXfragil.htm)

Chudley elaboró una tabla de riesgos de DM en la descendencia basada en las características clínicas y del hallazgo mutacional en el progenitor afectado.

Fuente: http://www.svnp.es/Documen/ToralXfragil.htm

Rasgo y síntomas clínicos

El grado de afectación es variable. Puede oscilar de un retraso mental leve a un retraso grave asociado a autismo. Incluso es posible que, en ocasiones, sólo se exprese como un trastorno del aprendizaje o problemas emocionales, en cuyo caso, se habla de síndrome X Frágil de funcionamiento elevado.

En varones:

En los recién nacidos las características físicas que más destacan son: Macrocefalia (mayor perímetro craneal), orejas grandes y/o separadas y, en algunos casos, prolapso de la válvula mitral. Las orejas casi nunca son deformes, sin embargo muestran una hendidura en la parte superior del lóbulo.

Características físicas del X Frágil, de http://discapacidadrosario.blogspot.com.ar/2012/11/descubren-nuevos-vinculos-entre.html

En el niño los rasgos que destacan, además de los anteriores, son: cara alargada y estrecha, estrabismo, paladar ojival (alargado y muy arqueado), laxitud articular y pies planos.
En el joven, la macrocefalia no suele ser evidente, la cara continúa alargada y estrecha con la mandíbula inferior saliente y paladar ojival, con dientes apelotonados. El macroorquidismo (aumento del tamaño de los testículos) se empieza a hacer evidente con la llegada de la pubertad y se cree que puede ser debido a la estimulación de las gonadotropinas. La laxitud articular es mas frecuente en las articulaciones de los dedos produciéndose una hiperextensibilidad que se detecta al doblar los dedos hacia atrás en dirección a los nudillos produciéndose un ángulo de 90º o superior, aunque también ocasiona debilidad en otras articulaciones como el tobillo o la muñeca.

Familia con varón con X frágil de http://elmundodelabiologa.blogspot.com.ar/2007/10/sndrome-del-cromosoma-x-frgil-primera.html

En el varón adulto la macrocefalia ya no se detecta, continúan las orejas grandes y/o prominentes, mandíbula inferior saliente, paladar ojival y dientes apelotonados. La laxitud articular continua en igual proporción que en el varón joven y aumenta en frecuencia el macroorquidismo. El 80% de los varones adultos presentan prolapso de la válvula mitral (en ocasiones se produce una regurgitación de la sangre a través de la válvula durante la sístole).

En mujeres:
Las mujeres son menos fáciles de identificar por los rasgos físicos típicos, ya que tienen la cara larga y estrecha y las orejas grandes, asociado con el retraso en el aprendizaje o leve retraso mental. También se suelen dar, a veces, hiperextensibilidad en las articulaciones, paladar ojival y prolapso de la válvula mitral

– Características psíquicas

Las características de conducta más frecuentes en los varones son: hiperactividad, trastornos de atención, timidez extrema, evitación de la mirada, lenguaje repetitivo, estereotipias con aleteos o morderse la mano, angustia, hipersensibilidad a los estímulos, resistencia a los cambios, etc…. En las mujeres: angustia, timidez y dificultades en áreas como las matemáticas.
El retraso mental depende de la afectación que tenga el individuo pudiendo ser desde leve hasta severo. La hiperactividad: Prestan poca atención y tienen dificultad en concentrarse en un sólo tema. Su atención va desde un tema a otro de forma impulsiva normalmente asociado con un incremento del nivel de actividad. Esta impulsividad se observa en el lenguaje, que se caracteriza por un pobre mantenimiento de temas y un desorden de ideas y pensamientos comunicados de forma rápida y a veces incomprensible. A menudo el diagnóstico se hace cuando el niño se estudia debido a la hiperactividad o a la falta de lenguaje después de los dos años. Impulsividad: No esperan las cosas, las quieren inmediatamente. Primero hacen, después piensan. Falta de atención: Notables problemas de concentración, no fijándose nunca en un juego o un trabajo durante un mínimo y necesario tiempo.  Ansiedad Social: Aversión a mantener contacto visual, evitando la mirada atenta de otros (particularmente cuando el niño se encuentra en situaciones muy estresadas). Imitación: Tendencia a los comportamientos de imitación, a las frases insultantes y a un lenguaje muy grosero. Preferencia por las rutinas: Los niños pueden turbarse cuando las rutinas establecidas se rompen. Comportamiento repetitivo: Pueden darse comportamientos de aletear y agitar las manos o mordérselas similar al visto en el autismo. Los niños con el síndrome de x frágil, frecuentemente muestran estos modelos de comportamiento que tienden a moderarse a medida que se van haciendo mayores.

Diagnóstico y prevención:

La importancia del diagnóstico es doble. Por un lado, permite detectar otros portadores en la familia y asesorarlos genéticamente. Por otro lado, la persona afectada puede recibir una ayuda más específica a nivel médico, psicológico y educativo.

Una vez se ha identificado a un individuo, toda la familia debe someterse a análisis para poder identificar a los posibles portadores y dar una orientación apropiada en cuanto al riesgo de tener hijos con el Síndrome X Frágil. Una mujer portadora tiene un 50% de riesgo de pasar el gen x frágil a su descendencia. Si la madre es x frágil el riesgo de tener hijos afectados se incrementa.

El análisis puede hacerse con una muestra de ADN de cualquier tejido en forma rápido y segura, más hoy en días con las técnicas de biología molecular (PCR y/o secuenciación directa). Antiguamente se realizaba por cariotipo para visualizar los cromosomas que ya cayó un poco en desuso. De allí proviene su nombre de X frágil ya que al realizar la técnica el X tendría a fraccionarse en pequeños fragmentos. Pero en la realidad no es que la persona que lo padece va a sufrir fragmentación del X.  Solo fue un hallazgo propio de la técnica que se usa para realizar el cariotipo.

visualizacion del cromosoma X en un cariotipo http://salud.discapnet.es/

En el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puede contribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la premutación. Aplicado a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee la mutación completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mental grave. También puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías del desarrollo tiene alta probabilidad de sufrir el síndrome y así adecuar el entorno en el que se va a desarrollar el niño y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el fin de mejorar las capacidades cognitivas. Para llevar a cabo este diagnóstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciación a partir de vellosidades coriónicas. También puede utilizarse la técnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones más desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguíneo junto con anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1.

Tratamiento

Hasta el momento no hay cura pero si tratamiento paleativos para muchos de los síntomas que se presentan. La medicación mediante estimulantes es eficaz porque estimula la dopamina y el sistema del neurotransmisor de la norepinefrina y este efecto mejora la atención, la hiperactividad, la inhibición y la coordinación visual motora. Mediante este tratamiento se facilita la concentración del niño en las tareas académicas, se siente ordenado y con mayor control de la impulsividad disminuyendo sus frustraciones y rabietas con lo cual mejora su propia imagen. Esta medicación es eficaz en un 60-70% de niños en edad escolar siendo menos eficaz en adolescentes o preescolares.  Para la ansiedad y comportamientos obsesivos, sobre todo ante situaciones nuevas así como crisis de pánico, se suelen utilizar tranquilizantes a dosis bajas y de forma intermitente por sus efectos secundarios adictivos. Existen tranquilizantes que no producen adicción pero menos efectivos para las crisis de pánico.

Fuentes:

De Rubeis, S, Bagni, C. Fragile X mental retardation protein control of neuronal mRNA metabolism: Insights into mRNA stability. 2010. Molecular and Cellular Neuroscience 43, 43–50

Wang, T., Bray, S.M. Warren, S.T.  New perspectives on the biology of fragile X syndrome. 2012. Current Opinion in Genetics & Development 2012, 22:256–263

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_X_fr%C3%A1gil

http://www.xfragil.com.ar/

http://perso.wanadoo.es/joguar/sxf.htm

http://www.xfragil.org/admin/documentos/documento23.pdf

http://www.cdc.gov/spanish/especialesCDC/CromosomaX/

http://elmundodelabiologa.blogspot.com.ar/2007/10/sndrome-del-cromosoma-x-frgil-primera.html

http://www.svnp.es/Documen/ToralXfragil.htm

http://www.slh.wisc.edu/cytogenetics/cases/jan1997/karyo.dot