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Los humanos hemos sido genéticamente modificados hace ya mucho tiempo por los microorganismos más simples

21 julio, 2015

baby_barcodeEn el mundo actual dominado cada vez más por las nuevas tecnologías genéticas, resulta muy sencillo modificar el material hereditario de las más variadas especies vegetales y animales bien para el avance del conocimiento científico, por interés sanitario o para su aprovechamiento agroalimentario o industrial. Ello por supuesto ha generado una importante polémica social con argumentos enfrentados tanto a favor como en contra de dicha manipulación génica. Pero resulta que los siempre ingeniosos y recicladores procesos evolutivos se nos ha adelantado de largo, incluso en el propio ser humano.

Desde el punto de vista genético clásico una especie se puede definir como el conjunto de seres vivos que comparten una estructura genómica similar. Así los sapiens nos diferenciamos de nuestros primos chimpancés y bonobos tanto por el número de cromosomas, como por la localización y número de los diferentes genes, pseudogenes y elementos reguladores existentes dentro de la estructura de cada uno de estos cromosomas. Así entonces los organismos modificados genéticamente (OMGs) que son el resultado de alterar artificialmente, bien por la eliminación de uno o varios fragmentos del ADN de la especie parental o por la inserción en un genoma salvaje de uno bithorax wing flyo más genes provenientes de una segunda o más especies, podrían considerarse a efectos prácticos como especies diferentes de sus organismos parentales, sobre todo cuando la modificación afecta a alguno de los múltiples genes maestros o selectores, puesto que ello puede dar lugar a importantes cambios fenotípicos con muy poca modificación genotípica. En la actualidad se han generado OMGs de las más variadas especies de la escala evolutiva, desde microorganismos como bacterias, virus o levaduras, insectos, plantas, peces, hasta animales superiores y con las cada vez más potentes herramientas genéticas la modificación del genoma humano es ya prácticamente una posibilidad real.

Otra característica clásica del concepto de especie es la idea de que el material genético se hereda a través de línea germinal con nulos o escasos cambios entre generaciones consecutivas, de tal manera que se debían acumular muchos de estas mutaciones durante generaciones y generaciones en un proceso lento y gradual para que una nueva especie pudiera aparecer. Ahora bien ¿se podrían insertar de manera natural fragmentos de ADN extraños de forma parecida a como se producen artificialmente los OMGs? Pues aunque pueda parecer sorprendente la respuesta a esta pregunta es sí.

Desde hace ya más de un siglo se conoce la existencia de los retrovirus, virus con un genoma de ARN que al infectar al hospedador generan (gracias a una enzima denominada transcriptasa inversa) una forma intermedia de ADN bicatenario que puede insertarse (mediante la actividad de otra enzima viral llamada integrasa) dentro del ADN propio de la célula infectada donde se comporta como un gen más, y en donde puede permanecer latente por un tiempo variable hasta activarse nuevamente y acabar generando nuevas partículas virales.

Ciclo de replicación de un retrovirusLa gran mayoría de los retrovirus infectan a células somáticas, como el famoso VIH que infecta a linfocitos T CD4+, pero algunos de ellos, los llamados retrovirus endógenos (ERV) pueden infectar a células germinales, de tal manera que acaban incorporándose al genoma de las diferentes especies que infectan. Lo llamativo del caso es que este hecho lejos de ser extraño, se ha producido en innumerables ocasiones a lo largo de decenas de millones de años de coevolución, de tal manera que diferentes estudios han determinado que alrededor de un 8% del genoma humano está formado por estas secuencias virales con alrededor de 98.000 elementos y fragmentos retrovirales de distinto tamaño insertados en el ADN de los sapiens.

retrovirus germ-line

Mientras que muchas de estas secuencias presentan mutaciones que impiden su funcionalidad, algunos de estos ERV siguen conservando todas las secuencias funcionales del genoma viral original y son capaces de producir partículas infecciosas, como es el caso de la familia de retrovirus endógenos humanos K (HERV-K). Llamativamente, miembros de esta familia de virus (que representa el 1% del genoma humano) han infectado a las diferentes especies de primates en múltiples ocasiones a lo largo de decenas de millones de años, de tal manera que por ejemplo algunos de estos retrovirus se encuentra sólo en humanos o en chimpancés o en bonobos, mientras que otros son comunes en dos o incluso en estas tres especies tan íntimamente emparentadas, y sin embargo otros por el contrario son ubicuos en las más variadas especies de primates.

Y estos retrovirus no sólo pueden pasar de un ancestro común a las especies hijas sino que pueden saltar entre especies. Así, tal y como se muestra en la siguiente figura

filogenia ERV

la filogenia muestra que la mayoría de los ERV de anfibios (azul), reptiles (verde) y aves (amarillo) coincide con la de sus anfitriones. Sin embargo la filogenia de muchos ERV de mamífero (rojo) no concuerda con el patrón filogenético de los respectivos anfitriones, indicando un alto grado de transmisión entre especies hospedadoras evolutivamente muy alejadas entre sí, siendo el caso más llamativo los muy emparentados ERV que infectan a gibones y koalas, hospedadores que no comparten hábitat natural pero que en los entornos cerrados de los zoológicos pueden haber acabado compartiendo patógenos. Inciso: ello mostraría la facilidad con la que podría producirse una nueva pandemia en humanos proveniente de una de los miles de especies de mamíferos que utilizamos tan alegremente para nuestros particulares fines.

¿Y cuáles son las funciones de estos ERV dentro del genoma del hospedador? Pues la primera y más evidente es la de agente mutagénico. El virus puede interrumpir la función de un gen del huésped mediante su inserción en medio de él, alterando su regulación por el posicionamiento de los promotores virales cerca de genes del huésped, y hasta moviendo fragmentos de ADN del huésped alrededor del genoma como un subproducto de la transposición viral. Cambios todos ellos que con frecuencia suelen ser perjudiciales, produciendo por ejemplo diversos tipos de cánceres. Pero los ERV también pueden promover la duplicación de genes del huesped. Además, la transcripción inversa mediada por estos virus podría también aumentar la incidencia de la reinserción de transcritos de ARN mensajero celular, que se podrían convertir en pseudogenes que a su vez pueden quedar inoperativos o evolucionar hacia nuevas funciones. Y aunque en general se espera que los efectos de la mutagénesis inducida por ERV sean negativos, estos virus podrían proporcionar nuevas secuencias que puedan ser utilizadas por el huésped. Por ejemplo, el gen humano ERVWE1 se deriva de un retrovirus HERV-W endógeno que se insertó en el cromosoma 7. Este virus presenta en su sencuencia mutaciones inactivadoras en los genes gag y pol, pemicrobesro en cambio el gen de la glicoproteína viral se ha conservado funcional de manera selectiva. El producto de este gen, la proteina sincitina mantiene las características de una proteína típica de la envuelta retroviral pero ha evolucionado y está involucrada en la formación de la placenta humana. Es más, en la actualidad el desarrollo fetal en los mamíferos es imposible sin la contribución de esta sincitina de origen viral. Es decir, entre otras cosas somos mamíferos gracias a una feliz infección defectiva por parte de un simple virus.

Pero no sólo los retrovirus han demostrado capacidad de introducirse en el genoma de organismos superiores sino que también otros virus pueden llegar a incorporarse al genoma de su hospedador. Así hace unos años un grupo de investigadores japoneses demostraron que un pequeño virus ARN denominado Bornavirus, capaz de replicarse dentro del núcleo la célula huésped había dejado también su impronta en diversos regiones del ADN de varias especies de mamíferos: primates (incluidos humanos), roedores y hasta elefantes, en donde expresaban diferentes proteínas de origen viral. Su inserción parece haber sido llevada a cabo por la transcriptasa reversa de los ERV previamente incorporados a los genomas de mamíferos.

A partir de este estudio otros investigadores se preguntaron si este era un caso excepcional o si por el contrario otras familias de virus podrían estar también incluyendo sus genes dentro de los genomas de mamíferos. En la actualidad se conoce que algunos Parvovirus han colonizado los genomas de diferentes mamíferos como ratas, canguros, zarigüeyas, cobayas, erizos, elefantes africanos y conejos europeos. Y en un estudio más reciente se han encontrado parvovirus entre los genomas de humanos, peces, pájaros, tunicados, artrópodos y hasta en gusanos planos concluyendo que estos virus llevan al menos 100 millones de años incorporados de manera funcional en diferentes especies de hospedadores animales. También muy llamativamente miembros de la familia de los Filovirus, virus que producen fiebres hemorrágicas como es el caso del ya tristemente conocido virus Ébola y Marburg, el virus Tamana proveniente de murciélagos y algunos Nyavirus han sido también incorporados al genoma de diferentes especies de mamíferos. Circovirus y Hepadnavirus también se han unido a esta ya cada vez más larga lista de virus capaces de incorporarse a genomas animales.

En resumen, a lo largo de la evolución diferentes virus provenientes de las más variadas familias han terminado incorporando total o parcialmente su información genética dentro del material hereditario de los más diversos organismos superiores, en porcentajes altamente significativos y realizando a veces importantes funciones para el organismo hospedador. Por todo ello, bien podríamos decir que los mamíferos en general y los humanos actuales en particular llevamos siendo modificados genéticamente desde siempre por parte de esos tan humildes y minúsculos, pero a la vez tan sorprendentemente versátiles, virus.

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  1. Trántor
    21 julio, 2015 en 12:36

    Y así llegamos a lo que somos. Da vértigo pensar en todas las muescas que hace la naturaleza para llegar a lo que somos y más vértigo da pensar que somos un “segundo” evolutivo en el reloj natural, siempre tengo esa sensación de “jo, me lo voy a perder”, esto me pasa especialmente con la Astronomía.

    Ya de paso me presento y daros la enhorabuena por tan magnífico lugar. Uno ya tiene sus años e ignorancias. Pero bueno, más vale abrir los ojos un poquito tarde que esperar a Caronte sin haberlos abierto.
    Saludos.

  2. Pocosé
    21 julio, 2015 en 19:08

    Extraordinarimente diversos y complejos los factores de variabilidad genética, sobre los que actúa la no menos compleja ni diversa selecciòn.
    ¡Interesantísimo! ¡Mil gracias!

  3. kikedak
    21 julio, 2015 en 21:01

    Todo esto unido a la endosimbiosis y “exosimbiosis” con bacterias, hongos y levaduras hace que los organismos complejos seamos ecosistemas fascinantes con un largo camino por descubrir. Enhorabuena por este excelente post.

  4. kikedak
    21 julio, 2015 en 22:10

    La integración de genoma viral produce mutaciones que pueden derivar en distintos tipos de carcinomas. La propia sincitina se asocia a algunos casos de esclerosis múltiple. Aunque los genes que se insertan en los OMGs no son virales y la inserción se hace en principio de forma controlada, podría darse en ellos un fenómenos de mutagénesis por cambios o duplicaciones en el genoma original?

  5. 21 julio, 2015 en 22:19

    kikedak
    En los OMGs el inserto de DNA lleva incorporadas secuencias promotoras específicas y el resto de elementos similares a los que lleva un gen normal para que se exprese de manera lo más fisiológica posible a cualquier otro gen endógeno, mientras que las inserciones de los ERV llevan sus propias (y potentes) señales promotoras. Es decir las inserciones en los OMGs son mucho menos flexibles que las que producen estos virus. El efecto canceroso de los ERV es porque pueden desregular a otros genes celulares, pero los OMGs se diseñan para impedir esa “potencia” génica.

  6. 21 julio, 2015 en 22:24

    El principal problema potencial con las nuevas tecnologías del tipo CrisPR-Cas para fabricar OMGs es que se puede desplazar a la población salvaje de los animales sin modificar de la misma especie puesto que con esta tecnología se generan automáticamente individuos mutantes homozigotos en una especie de “reacción en cadena” tal y como comenté en una entrada previa: https://lacienciaysusdemonios.com/2015/03/24/humanos-a-la-carta-ciencia-ficcion-o-ciencia-a-secas/

    Aunque ello podría ser beneficioso si por ejemplo quisiéramos añadir un gen específico a una especie dañina (por ejemplo el mosquito que transmite la malaria), esperar a que los OMGs mutantes desplacen a la población salvaje y luego por ejemplo usar ese gen como diana terapéutica para exterminar a la especie en cuestión. O que ese gen exógeno bloqueara la transmisión de la enfermedad en el propio mosquito mutante.

  7. kikedak
    23 julio, 2015 en 0:37

    Abriendo otro melón, que el post da para mucho, estos hallazgos parecen revalidar el saltacionismo, el equilibrio puntuado de Gould y hasta hacen posible las teorías lamarckianas. Claro que siempre con el potente filtro de la selección natural (que ya veo a los seguidores de Sandín echando las campanas al vuelo).

  8. 23 julio, 2015 en 7:50

    Las teorías lamarckianas postulaban que el uso dirigía la evolución. Los ERV y el resto de los virus que se insertan en el genoma son sólo una forma más de mutación aleatoria del DNA.

  9. kikedak
    23 julio, 2015 en 21:36

    Cierto, estaba pensando más bien a la heredabilidad de caracteres adquiridos.

  10. darwin
    25 julio, 2015 en 16:32

    La herencia de los caracteres adquiridos es precisamente el lamarckismo, osea que estabas pensando en lo mismo.

  11. 21 octubre, 2015 en 21:35

    Pero no sólo los retrovirus han demostrado capacidad de introducirse en el genoma de organismos superiores sino que también otros virus pueden llegar a incorporarse al genoma de su hospedador.Desde el punto de vista genético clásico una especie se puede definir como el conjunto de seres vivos que comparten una estructura genómica similar

  12. 21 octubre, 2015 en 21:54
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