La Ciencia y sus Demonios

Micrografía de ME del VIH-1. Crédito: Al-Hashimi, H. M. et al. (2009)

Hace un par de días propuse una pequeña adivinanza. Era una imagen complicada, muy compleja y diferente a lo que suele ver en la vida diaria. Realmente tenía la idea de animar un poco el cotarro e intentar llevar a cabo un divertido juego de estrujamiento neuronal. El plazo de dos días tenía una razón de ser, la imagen de marras había sido portada en Nature, así que tarde o temprano se popularizaría…

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Pero como en este blog tenemos las mentes más rápidas del oeste, con tránsitos neuronales a velocidades quasi-superlumínicas, en menos de una hora Hexo dio con la respuesta. Es que no se puede ser tan bueno leñe, enseguida se termina con la diversión, jeje ;o)

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Pues sí, la imagen de abajo se trata del genoma del VIH-1, el «Virus de la Inmunodeficiencia Humana», causante de la letal pandemia de SIDA «Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida» y de cuya taxonomía y familia hablamos hace poco.

“Parte” del genoma del VIH-1 a vista de pájaro. Crédito: Al-Hashimi, H. M. et al. (2009)

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Es bien conocido que nuestro genoma, el de la especie humana (Homo sapiens sapiens), está constituído por un par de hebras de DNA enrolladas sobre sí mismas formando una doble hélice. Esta disposición del material genético es común a todas las arqueas, bacterias, protistas, hongos, animales y plantas conocidos; siendo además una prueba adicional del origen común de todas las especies. Por ello, no fue raro pensar que el DNA es el material genético universal, al menos, en nuestro planeta…

… Hasta que nos topamos con los virus y viroides. Actualmente está bien establecido que la mayoría de los virus y todos los viroides conocidos poseen un genoma formado por RNA.

En el caso de los virus, esto se explica muy bien: la expresión del material génico se realiza mediante la transcripción de una secuencia de DNA (el gen) a una hebra de RNA llamada mensajero, posteriormente esta debe traducirse a proteínas en los ribosomas. Esto es lo que una vez se llamó el «dogma central de la Biología«, un nombre rimbombante para un hecho que hasta entonces nunca antes había sido contradicho.

El «Dogma Central de la Biología». Crédito: Universidad Complutense de Madrid

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Pero en ciencia, los «dogmas» duran hasta el siguiente experimento. Sin ir más lejos, los virus tenían que venir a decirnos que el mundo tiene muchos más matices de lo que nosotros, egocéntricos primates, habíamos llegado a imaginar.

Por ejemplo, tenemos los llamados virus de la clase IV de Baltimore (una clasificación basada en el genoma y los tipos de replicación del mismo en los virus). Ellos se saltan unos cuantos pasos de la expresión del material génico durante su ciclo vital. Sencillamente, su genoma es una hebra de RNA mensajero, el cuál es directamente traducido a proteínas. Siendo una de ellas una enzima llamada RNA polimerasa cuya función es hacer copias del genoma RNA del virus en… nuevas copias de genoma RNA del virus. Por lo que el DNA no cuenta para nada en estas criaturas.

Con un ciclo tan sencillo y rápido no es sorprendente que sean uno de los grupos de virus más abundantes y exitosos.

Ciclo vital de un Picornavirus, virus típico de la clase IV de Baltimore (pulsar para ampliar). Crédito: Nature.

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Existen tres clases más de Baltimore de virus de RNA. Sin ir más lejos, el VIH-1 pertenece a una clase diferente a la mencionada, pertenece a la clase VI de Baltimore y su ciclo vital es uno de los más complejos.

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El mismo vídeo, pero con una banda sonora bestial, AQUÍ (descubierto gracias a “Un Planeta con canas”). Lo más llamativo de los retrovirus, como habéis visto en el vídeo, es que poseen una enzima llamada Retrotranscriptasa inversa que convierte el RNA en DNA; inviertiendo por completo una secuencia que hasta entonces se creía inamovible. Por ello, entre unos virus folloneros y otros pendencieros, el «dogma» fue siendo secuencialmente modificado hasta que hoy lo vemos así:

Lo que fue el «Dogma Central de la Biología». Ahora parcheado. Crédito: Universidad Complutense de Madrid

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Así pues, dejando de lado la etapa en la que el virus se integra en la célula hospedadora, el genoma del VIH-1 está formado por un par de hebras de RNA. Pero una hebra de RNA genómico no es como un fino hilo, o un microfilm, largo y extenso. No, el RNA es una hebra que adopta formas secundarias complejas, retorciéndose en el espacio gracias a la presencia de regiones que encajan perfectamente entre sí; lo que permite que pueda adoptar formas tridimensionales que, como las proteínas, pueden tener distintas funciones en la célula.

Como ya comentaron en el juego de la Adivinanza, la más famosa estructura secundaria de RNA es la que adopta el tRNA, o RNA de transferencia, cuya función es llevar de un lado para otro los aminoácidos, transportándolos hasta el ribosoma: la fábrica de proteínas de la célula. Lo más interesante de todo ello, es que este tRNA adopta una forma secundaria (retorcida en el espacio) que da lugar a una estructura tridimensional con actividad «enzimática». Es decir, el RNA de transferencia es un ejemplo perfecto de ácido nucleico con funcionalidad directa en el organismo, cuando esto último era una característica que hasta entonces solo se creía presente en las proteínas.

Izquierda: “Vista aérea” del tRNA, estructura secundaria de una hebra de RNA. Derecha: Modelo tridimensional del tRNA, estructura terciaria de una hebra de RNA. Crédito: Universidad de Valencia.

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Esto no es único. Entre los más sorprendentes RNA con estructuras secundarias complejas tenemos a los viroides. Un viroide es, en pocas palabras, “una hebra de RNA que no codifica proteínas, que se replica robando mecanismos celulares ajenos y que en algunos casos es capaz de procesarse a sí misma”. Su estructura tridimensional le permite sobrevivir a la acción defensiva de la célula invadida, resistir condiciones ambientales extremas (para una hebra de RNA), procesarse a sí mismas y regular su síntesis y actividad. Muchas actividades para un pedacito de RNA, y razón de su interés en el modelo del “Mundo RNA”.

Genomas de viroides. Pospiviroidae y Avsunviroidae son las dos únicas familias de viroides conocidas. Nótese la patente estructura secundaria.

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Pues bien. El pasado 6 de agosto del año 2009, fue portada en Nature un artículo en el que se desvelaba la estructura secundaria del genoma del VIH-1.

Estructura secundaria del genoma del VIH-1 (pulsar para ampliar). Crédito: Watts, J. M. et al (2009)

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Debido a las limitaciones de las técnicas actuales, a día de hoy más del 80% del genoma ddel HIV-1 había permanecido estructuralmente sin caracterizar.

Sin embargo, esta vez los científicos emplearon una técnica denominada SHAPE «selective 2′-hydroxyl acylation analysed by primer extension». Esta técnica se basa en la interacción selectiva entre el RNA y una serie de compuestos químicos con el que es tratado. La clave reside en el hecho de que el tratamiento no es homogéneo para toda la secuencia de RNA, ya que los compuestos empleados interaccionan de forma diferente según el tipo de nucleótido y la relación del mismo con sus vecinos.

Así, por ejemplo, las regiones con pares de nucleótidos fuertemente enlazados poseen una baja reactividad al tratamiento; por el contrario, las regiones de elevada reactividad se corresponden con nucleótidos “libres” y sin emparejar.

Finalmente, esta diferente reactividad de las áreas puede ser puesta de manifiesto mediante fluorescencia y calculada gracias a algoritmos  informáticos.

Estudio del genoma del virus VIH-1. A) Procesado de marcas de electroforesis capilar b) Histograma normalizado e integrado de las reactividades de la técnica en función de la posición de los nucleótidos. c) Modelo de la estructura secundaria del RNA estudiad anteriormente, se corresponde con una “señal de pausa” de síntesis peptídica. d) Localización de la “señal del pausa” relativa al ribosoma eucariótico. Las pares de bases son detenidas cuando la “señal de pausa” es “encajonada”. Crédito: Watts, J. M. et al (2009)

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Los autores han descubierto que las regiones estructuradas del genoma del VIH-1 se encuentran concentradas a lo largo de 21 dominios. Muchos de los cuáles residen en «zonas no codificantes del genoma» cercanas al final del genoma viral, cuya función es regular la replicación viral y el empaquetamiento de las partículas virales.

También encontraron estructuras complejas en zonas codificantes de proteínas. Una hipótesis propuesta por los autores sugiere que estas estructuras permiten que la síntesis de la proteína codificada sea más lenta de lo habitual. Es posible que esto provea a las proteínas de suficiente tiempo para adoptar su correcta estructura tridimensional.

Por el otro lado, las principales zonas sin estructuras complejas se han observado en regiones hipervariables del genoma del VIH-1, las cuales poseen un papel muy importante en la evasión viral de las defensas del huésped; además, estas áreas están bordeadas por zonas muy conservadas, cuya función seguramente sea prevenir la interacción con las regiones vecinas, menos variables.

Total nada, un pedazo de RNA que por sí solo engloba una gran cantidad de funciones, como si fuesen proteínas cualquiera. Además, el mismo estudio nos permite escudriñar con detalle las intimidades de este monstruo, lo que dará a los científicos mayores facilidades para borrarlo del mapa. En cualquier caso, se requieren más estudios.

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FUENTES.

La noticia comentada en Nature:

• Al-Hashimi, H. M. (2009). Structural biology: Aerial view of the HIV genome. Nature 460, 696-698 (6 August 2009)

El artículo original de Nature:

• Watts, J. M. et al (2009). Architecture and secondary structure of an entire HIV-1 RNA genome. Nature 460, 711-716 (6 August 2009)