La Ciencia y sus Demonios

Estamos en otoño de 1984, los enfermos de SIDA ya conocen que su enfermedad es infecciosa, y el agente causante de la enfermedad es un retrovirus desconocido hasta hace pocos meses. Sin embargo esas informaciones provocan poco consuelo, lo que se necesita es una cura, y ésta ha de llegar rápido porque muchos de los enfermos se encuentran en una fase crítica, con esperanzas de supervivencia que se miden más en semanas que en meses.

La búsqueda de tratamiento se inició a gran escala en dos lugares: el instituto Pasteur, así como en el NIH de EEUU. Ambas instituciones poseían un amplio arsenal de sustancias que inhibían “in vitro” la replicación de virus. Además, el NIH estaba cerca de un alto número de instituciones médicas y farmacéuticas de primer nivel, por lo que la cantidad de sustancias de las que podían disponer era muy alta. Mientras, muchos pacientes acudían a cantos de sirenas procedentes desde México (en el caso de afectados de EEUU). Allí probaban todo tipo de sustancias de una supuesta “medicina natural”, sin que las autoridades sanitarias de EEUU pudiesen hacer nada. Cada leve mejoría, aunque fuera transitoria, era interpretada como curación, por lo había un constante trasiego de peregrinos que cruzaban la frontera.

Las noticias que se produjeron con los primeros compuestos probados en los laboratorios de investigación fueron poco alentadoras. Sam Broder es un investigador del NIH que ha dedicado los últimos 30 años en buscar sustancias que inhiban al VIH. Los primeros estudios se realizaron probando “in vitro” los diferentes compuestos que se disponían en el laboratorio, añadiéndolos a los cultivos de linfocitos T infectados con el VIH, esperando que en alguno de ellos se inhibiera la replicación y las células no acabaran muriendo. El primero de los compuestos empleados fue la suramina, un medicamento empleado para combatir la tripanosomasis (enfermedad del sueño) que se había observado que era capaz de inhibir la transcriptasa inversa. El equipo de Broder demostró que “in vitro” la seramina bloqueaba el efecto citopático del VIH (Mitsuya et al., 1984).

Fueron semanas de optimismo generalizado y se planeó un análisis en enfermos. La publicación desató una oleada de enfermos que quisieron que ensayasen en ellos la medicina, algunos médicos también se ofrecieron voluntarios para realizar ensayos. Sin embargo Broder planeó los ensayos de forma muy controlada y rigurosa, con lo que desató las protestas de la comunidad gay que no entendía que el gobierno no repartiera inmediatamente el medicamento. Por desgracia, la diferencia entre efectividad “in vitro” y en los pacientes es muy alta, algo que siguen sin entender la mayoría de la gente. A las 8 semanas de tratamiento se observó una clarísima mejoría en los enfermos, lo que incrementó el optimismo hacia esta sustancia, sin embargo el doctor Peter Wolf, un patólogo de Los Ángeles, avisó de que la suramina no se podía tomarse durante muchas semanas seguidas, ya que poseía un efecto tóxico sobre las glándulas suprarrenales. Y eso fue exactamente lo que ocurrió, a partir de la décima semana los voluntarios empezaron a caer gravemente enfermos, e incluso alguno falleció, por lo que el ensayo fue cancelado y la suramina abandonada como posible terapia contra el VIH.

Mientras, al otro lado del Atlántico, en el Instituto Pasteur se ensayaba el HPA23, un derivado de tungsteno-antimonio, que posee actividad antivírica y posee capacidad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH (Dormont et al., 1988). Sin embargo no se sabía nada acerca de su efectividad “in vivo”. Es por ello por lo que se inició un ensayo con pacientes. La noticia llegó a EEUU y algunos enfermos ilustres como Rock Hudson, volaron hasta París para participar en el ensayo. Hudson, tras la primera dosis sufrió una mejoría que le permitió incluso acabar de rodar los capítulos de la serie “Dinastía”. Esto se propagó entre otros famosos afectados que se enrolaron en el ensayo. Sin embargo al poco tiempo Hudson volvió a decaer y a las pocas semanas falleció. El ensayo fue un fracaso, el HPA23 no era efectivo para combatir el VIH, tal y como se recogíó en una publicación posterior Burgard,, M. et al. (1989), la enfermedad seguía su curso.

Las primeras dos batallas se habían perdido, si bien se había aprendido algo: la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH mejoraba a los pacientes, ahora restaba encontrar una sustancia con propiedad antirretrotranscriptasa poco tóxica. Es entonces cuando se acudió al “Research Triangle Park” de Carolina del Norte, donde se encuentra la filial norteamericana de la gigante farmacéutica Borrough Wellcome. En ella Marty St. Clair, junto con el equipo de Sam Broder, ensayaron “in vitro” un análogo de nucleósido analizado y descartado como candidato anticancerígeno. Este compuesto llamado 3’-azido-3’-deoxitimidina, también conocido como AZT, zidovudina o azidotimidina, mostró la capacidad de inhibir la proliferación del VIH “in vitro” de una forma muy efectiva (Mitsuya et al., 1985) por lo que se convirtió en un candidato óptimo para realizar ensayos con pacientes.

La empresa Wellcome había usado el AZT hacía unos años en un ensayo en Gran Bretaña probando su potencial como antibiótico en animales de experimentación. Su potencial antibiótico fue nulo, pero lo interesante es que pareció no presentar efectos tóxicos en los animales ensayados. Ahora mostraba la propiedad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH in vitro pero, ¿también funcionaría in vivo, sería poco tóxico? Esto último era difícil de imaginar, ya que el AZT no sólo no efectivo contra las células cancerosas, sino que mostraba toxicidad en los animales de laboratorio que se ensayó. ¿Y en humanos? Es entonces cuando se llevó a cabo uno de los ensayos con pacientes más caóticos de las últimas décadas.

El 3 julio de 1985 en el hospital de Bethesda se llevó a cabo el primer ensayo con un paciente de SIDA que recibió AZT, a éste le siguieron otros 19 al comprobarse que la dosis empleada (1500 mg al día) no era venenosa. Lo que sí observaron fue una mejoría en el estado general de los pacientes y una recuperación en el recuento de CD4+. Es entonces cuando se valoró un ensayo a gran escala, con placebo y doble ciego que permitiera analizar la capacidad terapéutica del AZT, así como el efecto tóxico a largo plazo. En noviembre de 1985 se diseñó la Operación 53, nombre que recibió el ensayo, y ésta empezó a ponerse en marcha en la primavera de 1986.

Ya había transcendido el resultado del ensayo preliminar por lo que el número de voluntarios apuntados fue muy grande. Al final fueron admitidos en el mismo 282 pacientes, de los cuales 145 recibieron AZT y 137 recibieron un placebo, en un ensayo de doble ciego: en teoría los médico no sabían quienes recibían medicación y quienes no. El uso de placebo no estuvo exento de polémica, en cuanto se observó la mejoría de los pacientes que usaban AZT, se solicitó que se parara el ensayo y se repartiera medicación a todo el mundo. Los pacientes identificaban el AZT por su sabor amargo, por lo que si notaban el dulce del excipiente del placebo, pedían compartir la medicación. Esto obligó a que se tuvieran que fabricar píldoras del mismo sabor, independientemente de su contenido. Además era muy difícil de mantener el sistema de doble ciego ya que los médico tenían acceso a las analíticas, lo que fácilmente les permitió saber quienes tomaban AZT. Finalmente las presiones de los colectivos de afectados, a los que llegaban los rumores de mejoría de los pacientes solicitaron que se parara el ensayo ya que no les parecía ético tratar a enfermos con placebo y no repartir algo que funcionara entre toda la población. Esas presiones hicieron que algunos voluntarios abandonaran el ensayo. Finalmente el 11 de septiembre de 1986 el ensayo se paraba prematuramente,

Los resultados del ensayo de eficacia mostraban que se habían producido 20 muertes en el ensayo, 19 entre las que tomaban placebo y sólo 1 entre las que tomó AZT. Las enfermedades oportunistas aparecieron en número de 45 entre los que tomaban placebo y 24 entre los que tomaban AZT (Fischl et al., 1987). El ensayo de toxicidad mostró que el 21% y el 16% de los que tomaban AZT presentaban anemia y neutropenia, respectivamente. En los que tomaban placebo estas afecciones aparecieron en un 4% y 2% respectivamente (Reichman et al., 1987). Los ensayos deberían haber continuado antes de lanzar el AZT al mercado, sin embargo ante la presión pública, la FDA aprobó el medicamento para su comercialización en una decisión donde las motivaciones sociales prevalecieron sobre las científicas. Los ensayos siguientes ya se hicieron con el medicamento en el mercado.

Un seguimiento posterior de 229 pacientes que habían participado en la Operación 53, y que se realizó durante 21 meses mostró que la supervivencia era ligeramente superior en aquellos que habían iniciado antes el tratamiento (Fischl et al., 1989). En otro ensayo se probó el efecto de la dosis en el desarrollo del SIDA y en la toxicidad empleando seropositivos asintomáticos que recibieron placebo (482), 500 mg de AZT (453) o 1500 mg de AZT. Se observó que 33 personas del grupo de placebo desarrollaron SIDA mientras que 11 (500 mg) o 14 (1500 mg) pacientes del grupo que recibieron AZT lo desarrollaron. Los efectos de 500 mg presentaban muchos menos efectos secundarios, que los recibían 1500 mg. Además el efecto de disminución sobre el número de CD4+ y bajada del título de anticuerpos fue significativa (Volderding, 1990).

Pero el AZT nunca fue un compuesto exento de problemas. En primer lugar presentaba mayor toxicidad de la esperada cuando se ingería a largo plazo. Además de los efectos sobre la hematopoyesis se observaron efectos tóxicos sobre el hígado, que parecía estar mediada por un efecto del AZT sobre la polimerasa de las mitocondrias. Pero quizás el jaque mate al AZT como terapia vino por parte del propio virus, éste mutaba y generaba resistencias con facilidad, con lo que se eficacia era muy limitada en el tiempo. Hoy, contamos con un elevado número de cepas del VIH resistentes al AZT.

Los investigadores no pararon de buscar sustancias, ni siquiera con el AZT en el mercado. Los problemas tóxicos se seguían dando en muchos pacientes, por lo que era necesaria una alternativa. Cuando se comprobó que el virus generaba resistencias la urgencia fue mayúscula, ya que se planteaba el mismo escenario que en 1984, un alto número de afectados y nada con qué tratarlo. A inicios de la década de los 90 se empezó a conocer mucho detalle el ciclo infectivo del virus, desde el mismo momento en que se asocia a los receptores de la célula huésped. A partir de ahí se empezaron a diseñar nuevas moléculas para bloquear distintos pasos del ciclos y diferentes moléculas del virus. Y dado que el virus tiene una elevada variabilidad genética, deberían emplearse de forma conjunta varios antirretrovirales, de forma coordinada: así nacieron las terapias actuales que permitieron a muchos vivir el llamado “síndrome de Lázaro”, pero eso ya será parte de otro capítulo.

Os dejo con Anthony S. Fauci, un investigador que ha dedicado buena parte de su vida a combatir el VIH. Tiene algunas cosas interesantes que contaros. Podéis activar los subtítulos en español, si no entendéis el inglés.

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Entradas relacionadas:

• Serie “VIH/SIDA“

• Serie “Cuenta tu experiencia como seropositivo“

• Historia del SIDA: (I), (II), (III), (IV)

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Referencias:

• Burgard, M. et al. (1989) Lack of HPA-23 antiviral activity in HIV-infected patients without AIDS. AIDS 3:665-668.

• Dormont, D. et al. (1988) Cellular and molecular mechanisms of antiretroviral effects of HPA23. Cancer Detect. Prev. 12:181-194.

• Fischl, M.A. et al. (1987) The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N.Engl.J.Med. 317:185-191.

• Fischl, M.A. et al. (1989) Prolonged zidovudine therapy in patients with AIDS and advanced AIDS-related complex. AZT Collaborative Working Group. JAMA 262:2405-2410.

• Mitsuya et al. (1984) Suramin protection of T cell in vitro against infectivity and cytopathic effect of HLTV-III. Science 226:172-174.

• Mitsuya et al. (1985) 3’-azido-3’-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:7096-7100.

• Richman, D.D. et al. (1987) The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N.Engl.J.Med. 317:192-197.

• Volberding, P.A. et al. (1990) Zidovudine in asymptomatic human immunodefiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trial Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. N.Engl. Med. J. Med. 322:941-949.